Κανναβιδιόλη: Πρόσφατα φαρμακοδυναμικά δεδομένα

Είναι προφανές πλέον ότι τα σκευάσματα φαρμακευτικής κάνναβης, και τελευταία μια πληθώρα προϊόντων που κυκλοφορούν χωρίς έλεγχο ως «συμπληρώματα διατροφής» και περιέχουν κανναβιδιόλη (CBD), έχουν ανασύρει εύλογες ανασφάλειες ή/και βεβαιότητες σε δυνητικούς ασθενείς, αλλά και σε επιστήμονες υγείας (Φαρμακευτικός Κόσμος 23/2/2023). Με βάση τα ανωτέρω, θεωρήσαμε ότι μια σύντομη ανασκόπηση από τη πρόσφατη διεθνή βιβλιογραφία πάνω στη φαρμακολογία και στις προοπτικές της CBD, πιθανά να συνέβαλε στην περαιτέρω ενημέρωση των ειδικών αναγνωστών του ιστότοπου.

Τα τελευταία χρόνια, το έντονο ενδιαφέρον για τη CBD έχει αυξηθεί λόγω της έλλειψης ψυχοδραστικών ιδιοτήτων και της εύκολης διαθεσιμότητάς της από εκχυλίσματα Cannabis sativa L. Οι «εξημερωμένες» μορφές της Cannabis.sativa έχουν διαφορετικές αλλά όχι πάντα γνωστές περιεκτικότητες CBD και της ψυχοδραστικής τετραϋδροκανναβινόλης (THC), οι οποίες χρησιμοποιούνται για τη διάκριση των βιομηχανικών, φαρμακευτικών ή ψυχαγωγικών χρήσεών της¹.

Το φαρμακολογικό ενδιαφέρον για τα φυτοκανναβινοειδή οφείλεται στην ανακάλυψη του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στο ανθρώπινο σώμα, το οποίο υποστηρίζει πολλές φυσιολογικές διεργασίες και έχει ρυθμιστικά αποτελέσματα σε μια πληθώρα φαινομενικά διακριτών διαταραχών² και σχετίζεται κυρίως με υποδοχείς κανναβινοειδών συζευγμένους με πρωτεΐνη G που ονομάστηκαν CB1 και CB2³.

Έχει ήδη πειραματικά αποδειχθεί ότι η CBD έχει φυσικοχημική συγγένεια με περισσότερους από 65 μοριακούς στόχους. Συγκεκριμένα, δρα ως υποδοχέας σεροτονίνης 1Α (5-HT1A), ρυθμίζοντας τους υποδοχείς που σχετίζονται με τα κανναβινοειδή, τον συζευγμένο με πρωτεΐνη G υποδοχέα 55 (GPR55) και τον παροδικό δυνητικό υποδοχέα βανιλλοειδές 1 (TRPV1). Η CBD δρα επίσης στον ισοζυγικό μεταφορέα νουκλεοσιδίου τύπου 1 (ETN1), στην πρωτεΐνη που δεσμεύει τα λιπαρά οξέα (FABP), στον παράγοντα 2 που σχετίζεται με τον πυρηνικό παράγοντα ερυθροειδές 2 (NRF2), στα κανάλια ασβεστίου τύπου Τ που ενεργοποιούνται στους υποδοχείς αδενοσίνης και γλυκίνης, υποδοχείς οπιοειδών μ και δ και κανάλι 1 ανιόντων που εξαρτάται από την τάση (VDAC1)⁴.

Αν και η CBD έχει μικρή συγγένεια δέσμευσης με τους υποδοχείς CB1 και CB2, ρυθμίζει αρκετούς μη κανναβινοειδείς υποδοχείς και διαύλους ιόντων, αλλά και τους υποδοχείς TRPV1, οι οποίοι λειτουργούν επίσης ως δίαυλοι ιόντων⁵.

Το TRPV1 είναι γνωστό ότι μεσολαβεί στην αντίληψη του πόνου, στη φλεγμονή και στη θερμοκρασία του σώματος. Ενώ η CBD ενεργοποιεί απευθείας τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT1A και πολλά κανάλια ιόντων TRPV, ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η CBD λειτουργεί ως ανταγωνιστής που μπλοκάρει ή απενεργοποιεί έναν άλλο υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη G, γνωστό ως GPR5, ο οποίος εκφράζεται ευρέως στον εγκέφαλο και ειδικά στην παρεγκεφαλίδα.

Το GPR5 εμπλέκεται στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της οστικής πυκνότητας, μεταξύ άλλων φυσιολογικών διεργασιών. Τέλος, το GPR55 εκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου και όταν ενεργοποιηθεί, προάγει επίσης τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων⁶. 

Η ενεργοποίηση του υποδοχέα που είναι γνωστός ως PPAR-γ έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση, καθώς και την ικανότητα να προκαλεί υποχώρηση του όγκου σε κυτταρικές σειρές ανθρώπινου καρκίνου του πνεύμονα. Η ενεργοποίηση του PPAR-γ αποικοδομεί την πλάκα αμυλοειδούς-β, η οποία είναι ένα βασικό μόριο που συνδέεται με την ανάπτυξη της νόσου Alzheimer. Οι υποδοχείς PPAR ρυθμίζουν επίσης τα γονίδια που εμπλέκονται στην ενεργειακή ομοιόσταση, την πρόσληψη λιπιδίων, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και άλλες μεταβολικές λειτουργίες⁷. (Εικ.1)

Εικόνα 1. Φαρμακοδυναμική της CBD σε υποδοχείς εκτός των CB1 και CB2. https://doi.org/10.3390/molecules27186070

Τα αντιφλεγμονώδη και αγχολυτικά αποτελέσματα της CBD αποδίδονται εν μέρει στην αναστολή της επαναπρόσληψης αδενοσίνης. Καθυστερώντας την επαναπρόσληψη αυτού του νευροδιαβιβαστή, η CBD ενισχύει τα επίπεδα αδενοσίνης στον εγκέφαλο, που ρυθμίζει τη δραστηριότητα του υποδοχέα αδενοσίνης. Οι υποδοχείς αδενοσίνης Α1Α και Α2Α παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρδιαγγειακή λειτουργία, ρυθμίζοντας την κατανάλωση οξυγόνου του μυοκαρδίου και τη στεφανιαία ροή αίματος. Αυτοί οι υποδοχείς έχουν ευρείες αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις σε όλο το σώμα⁸ .

Η CBD αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα GABA-A με τρόπο που ενισχύει τη συγγένεια δέσμευσης του υποδοχέα για τον κύριο ενδογενή αγωνιστή του, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA), το οποίο είναι ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στο κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών. Ως εκ τούτου, η CBD μειώνει το άγχος αλλάζοντας το σχήμα του υποδοχέα GABA-A με τρόπο που ενισχύει τη φυσική ηρεμιστική επίδραση του GABA⁹ .

Ωστόσο, οι πολυάριθμες πολλά υποσχόμενες κλινικές χρήσεις της CBD που εκτός της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας, των μεταβλητών φαρμακοκινητικών προφίλ και της κακής σταθερότητας, περιορίζουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της CBD ως φάρμακο. Η CBD έχει πολύ χαμηλή υδατοδιαλυτότητα (12,6 mg/L) και υψηλή λιποφιλικότητα (logP 6,3). Ετσι, σύμφωνα με τον ΠΟΥ, η βιοδιαθεσιμότητα της CBD per os είναι περίπου μόνο 6%¹⁰.

Με βάση λοιπόν τις μέχρι σήμερα μελέτες η δυνητικά χρήσιμη άλλα όχι «ακίνδυνη» CBD δρώντας σε πληθώρα σωματικών υποδοχέων, εκδηλώνει έναν αριθμό φαρμακοδυναμικών δράσεων (αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη, αναλγητική, αντισπασμωδική κ.λπ), αλλά ως multitargeted μόριο εμφανίζει σε κάποια άτομα και ένα φάσμα σοβαρών παρενεργειών, όπως: υπόταση, ζάλη, υπνηλία, επιδείνωση συμπτωμάτων σε μεγάλες δόσεις στη νόσο του Parkinson, νευρολογικά προβλήματα στα παιδιά, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού της θερμοκρασίας, του pH, του όγκου ερυθρών αιμοσφαιρίων, των επιπέδων καλίου, νατρίου κ.α (Mayo Clinic).

Εκτός των ανωτέρω, έχουν παρατηρηθεί και σοβαρές αλληλεπιδράσεις της CBD με συννοσηρότητες αλλά και αλληλεπιδράσεις με ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα, όπως: αντιεπιληπτικά, αντιυπερτασικά, αντιεμετικά, απλά ηρεμιστικά, αντιβιοτικά, στεροειδή, αντικαρκινικά κ.α.. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες οφείλονται στην ανταγωνιστική παρέμβαση της CBD σε ισομορφές φαρμακομεταβολικών ηπατικών ενζύμων (Εικ. 2).

Εικόνα 2. Αλληλεπιδράσεις CBD/THC, με συνταγογραφούμενα φάρμακα, https://www.researchgate.net/publication/348258562/figure/fig2/AS:976923622637569@1609928150461/Potential-interactions-between-CBD-and-or-THC-and-other-drugs-used-in-pediatric-oncology.jpg

Αρκετά από τα συμπληρώματα διατροφής, εκτός της παρουσίας της CBD, περιέχουν και ποσότητες της ψυχοδραστικής THC, μεγαλύτερης της επιτρεπόμενης από την Υπουργική Απόφαση (Δ3(α)20492 ΦΕΚ 2712.2022). Όπως είναι γνωστό, η χρόνια λήψη THC, ως κύριος αγωνιστής του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος έχει ενοχοποιηθεί, με αρνητικές επιπτώσεις στο ΚΝΣ, αναπνευστικό, καρδιαγγειακό αναπαραγωγικό και ανοσοποιητικό σύστημα.

Συμπερασματικά, η κανναβιδιόλη έχει πλέον αποδειχθεί ένα υπό μελέτη και αξιολόγηση φάρμακο, κατά συνέπεια ως τέτοιο οφείλει να αντιμετωπίζεται από τους αρμόδιους ελεγκτικούς φορείς που περιλαμβάνονται στη κείμενη νομοθεσία, δηλαδή, στον αυστηρό ποιοτικό έλεγχο-τιτλοποίηση του προιόντος, μελέτες συνέργειας, βιομετατροπών CBD σε THC, σε συνδυασμό με διενεργούμενες κλινικές παρεμβατικές μελέτες, ώστε να εντοπίζονται έγκαιρα οι ανεπιθύμητες δράσεις από χρόνια σωρευτική δράση και αλληλεπιδράσεις ανά ασθενή και συγχορηγούμενο φάρμακο ή νοσηρότητα (φαρμακοεπαγρύπνηση) όλων των υπό κυκλοφορία σκευασμάτων φαρμακευτικής κάνναβης ή συμπληρωμάτων (με θεραπευτικό ισχυρισμό).

Η εφαρμογή των ανωτέρω μέτρων είναι μονόδρομος, διότι σε αντίθετη περίπτωση η ανεξέλεγκτη διακίνηση μη ασφαλών παρασκευασμάτων θα μπορούσε πολύ σύντομα να οδηγηθεί σε ένα σύγχρονο υγειονομικό και κοινωνικό «Δούρειο ίππο».