Ομοκυστεΐνη: ένα ακόμη αίτιο καρδιαγγειακών παθήσεων για όλες τις ηλικίες

HSCH₂CH₂CH(NH₂)COOH

1.
Αύξηση κατά 10% της ΟΜΟ στο αίμα οδηγεί σε αντίστοιχη αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης σοβαρής στεφανιαίας νόσου.

Σχηματισμός-μεταβολισμός ΟΜΟ

Πώς εξηγείται η παρουσία της ΟΜΟ στα αγγεία; Η αναλυτική πορεία της σύνθεσης και μεταβολισμού της ΟΜΟ δίνεται σχηματικά στην εικόνα 1 και διακρίνεται στα εξής βασικά στάδια:

Eικόνα 1: Σύνθεση και μεταβολισμός της ομοκυστεΐνης 

• Σχηματίζεται από το μεταβολισμό της μεθειονίνης με απώλεια -CH₃.

• Το 50% της ΟΜΟ ενώνεται με σερίνη σχηματίζοντας, μέσω βιταμίνης Β₆, κυσταθειονίνη (CTT), η οποία στη συνέχεια διασπάται σε κυστεΐνη (CYS) και α-κετο-βουτυρικό οξύ (αποθείωση).

• Το υπόλοιπο 50% μεθυλιώνεται, μέσω φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β₁₂, και σχηματίζει μεθειονίνη (επαναμεθυλίωση).

Αίτια υπερομοκυστεϊναιμίας

Η ΥΟΜΟ θεωρείται πλέον ότι εξαρτάται τόσο από γενετικούς όσο και από περιβαλλοντικούς, συμπεριλαμβανομένης της διατροφής, παράγοντες.

Με βάση το σχηματισμό και μεταβολισμό της ΟΜΟ (Εικόνα 1), σε αυξημένα επίπεδα ΟΜΟ (ΥΟΜΟ) στο πλάσμα του αίματος οδηγεί η έλλειψη των παρακάτω:

• Ένζυμα (συνθετάση μεθειονίνης, πολυμορφισμοί MTHFR, συνθετάση κυσταθειονίνης CBS κ.ά.)

• Βιταμίνες (συμπαράγοντες στα ένζυμα): B₆, B₁₂

• Φυλλικό οξύ (υπόστρωμα ενζύμου).

Εκτός όμως από τις παραπάνω ενώσεις, η ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, η ψωρίαση, ο καρκίνος, καθώς και η χρήση συγκεκριμένων φαρμάκων, μπορεί να συμβάλλουν στην ΥΟΜΟ. Όλοι αυτοί οι παράγοντες, που διακρίνονται σε γενετικούς, διατροφικούς, φυσιολογικούς, παθολογικούς και φαρμακευτικούς, περιγράφονται στον πίνακα 1.

Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν τη σχέση της ΥΟΜΟ και με τις ακόλουθες παθήσεις:

» AIDS

» υποθυρεοειδισμός

» ρευματοειδής αρθρίτιδα (μειώνει Β₆, CBS)

» συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (μείωση απορρόφησης B₁₂)

» μεταβολικό σύνδρομο

» γαστρίτιδα (μειώνει την απορρόφηση του φυλλικού οξέος)

» παχυσαρκία

» φαινυλκετονουρία.

Ταξινόμηση των τύπων υπερομοκυστεϊναιμίας (ΥΟΜΟ)

Οι Kang και συν. ταξινόμησαν την ΥΟΜΟ σε βαριά, ήπια και ελαφριά μορφή. Η συχνότητα εμφάνισης και οι σχέσεις αυτών των μορφών με τα επίπεδα της ΟΜΟ που ανευρίσκονται στο αίμα είναι:

• Βαριά: >100μmol/L (ομόζυγη ΥΟΜΟ)*(σπάνια)

• Ήπια: 30-100μmol/L (ετερόζυγη ΥΟΜΟ)**(1/300)

• Ελαφριά: 15-30μmol/L (έλλειψη βιταμινών)***(1/70)

και οφείλονται κύρια σε:

» μεταλλαγές β-συνθετάσης της κυσταθειονίνης (CBS) και της MTHFR.

» μεταλλαγές MTHFR (πιο συχνή η μετάθεση στο γονίδιο C677T).

» έλλειψη φυλλικών οξέων, Β₆, Β₁₂ ή συνδυασμός των δύο παραπάνω.

Σχέση διατροφής και ΟΜΟ

• Διατροφή χαμηλής ΟΜΟ: φρούτα, χορταρικά, δημητριακά ολικής αλέσεως, πουλερικά (υψηλή περιεκτικότητα φυλλικού οξέος)

• Διατροφή υψηλής ΟΜΟ: κόκκινο κρέας, επεξεργασμένα δημητριακά, γαλακτοκομικά

Δύο ακόμη σχόλια:

• Τα 2/3 των ατόμων με ΥΟΜΟ έχουν χαμηλά επίπεδα βιταμινών.

• Η αυστηρή φυτοφαγία μπορεί να οδηγήσει σε ΥΟΜΟ (λόγω μη πρόσληψης βιταμίνης Β₁₂).

Καρδιαγγειακές νόσοι και ΥΟΜΟ

Από πληθώρα ερευνών αποδεικνύεται ότι η ΥΟΜΟ συνιστά πλέον έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακών νοσημάτων.

Πιο συγκεκριμένα, από τους Graham και συν. δείχθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων σε ασθενείς με ΥΟΜΟ είναι ανάλογος του κινδύνου σε περιπτώσεις υπερλιπιδαιμίας ή καπνίσματος, αλλά χαμηλότερος από αυτόν που εμφανίζεται σε υπερτασικά άτομα. Ειδικότερα για τη σχέση μεταξύ καπνίσματος και ΥΟΜΟ βρέθηκε ότι το κάπνισμα έχει ενισχυτική δράση στην ανάπτυξη αγγειακής νόσου σε άτομα με ΥΟΜΟ, αλλά οι μηχανισμοί αυτής της συνέργειας παραμένουν ακόμη άγνωστοι.

Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι αυξημένα επίπεδα ΟΜΟ στο πλάσμα αποτελούν σημαντικό παράγοντα κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, ακόμη και σε νεογέννητα με κληρονομική μορφή ΥΟΜΟ.

Επίσης, σύμφωνα με τους Nygard και συν., τα αυξημένα επίπεδα ΟΜΟ σε ασθενείς με αγγειογραφικά επιβεβαιωμένη στεφανιαία νόσο συνιστούν έναν ισχυρό δείκτη θνητότητας για τους ασθενείς αυτούς.

Η ΥΟΜΟ ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θρόμβωση

Πρόσφατες έρευνες υπογραμμίζουν τη μεγάλη πιθανότητα ανάπτυξης τόσο αρτηριακής όσο και φλεβικής θρόμβωσης, σε περιπτώσεις ήπιας ΥΟΜΟ. Μάλιστα, τεκμηριώνεται ότι υψηλές συγκεντρώσεις ΟΜΟ οδηγούν σε σπασμό των αγγείων σε οξέα, ακόμη και σε θανατηφόρα, θρομβοεμβολικά επεισόδια. Αναφέρεται ακόμη στη βιβλιογραφία η περίπτωση μιας οικογένειας στην οποία υπήρχε οικογενής ΥΟΜΟ και σε τέσσερις διαδοχικές γενιές οκτώ μέλη της υπέφεραν από θρόμβωση των φλεβών των κάτω άκρων, ενώ σε ένα μέλος της είχαν παρατηρηθεί εγκεφαλικά θρομβοεμβολικά επεισόδια.

Τέλος, σύμφωνα με τους Selhub και συν., η αυξημένη θρομβοεμβολική διάθεση που παρατηρείται σε περιπτώσεις ΥΟΜΟ φαίνεται ότι είναι ανεξάρτητη των συμβατικών παραγόντων κινδύνου, όπως η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C, της πρωτεΐνης S και της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, καθώς και της μετάλλαξης στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον παράγοντα V.

Μηχανισμοί πρόκλησης αγγειακών βλαβών σε καταστάσεις ΥΟΜΟ

» Οξειδωτικό stress και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

Η ΟΜΟ είναι εύκολα οξειδούμενη σε προϊόντα που περιλαμβάνουν ομοκυστίνη, ομοκυστίνη με μείγμα δισουλφιδίων και θειολακτόνη της ΟΜΟ. Κατά την οξείδωση της σουλφυδρυλικής ομάδας παράγονται υπεροξείδιο του υδρογόνου (H₂O₂) και ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (Ο^2.) όπως και ρίζα υδροξυλίου ΟΗ·). Αυτά τα προϊόντα του οξυγόνου (ROS=reactive oxygen species) υπάρχει η άποψη ότι συμμετέχουν στη βλάβη που προκαλείται στο ενδοθήλιο.

Επιπλέον, η υψηλή συγκέντρωση ΟΜΟ στο πλάσμα μπορεί να σχηματίσει θειολακτόνη της ΟΜΟ, ένα ισχυρό ενδιάμεσο το οποίο σουλφυδρυλιώνει ελεύθερες αμινομάδες και προκαλεί τη συνάθροιση των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL). Στο σημείο αυτό είναι σημαντικό να λεχθεί ότι η θειολακτόνη της ΟΜΟ αδρανοποιείται από το προστατευτικό ενζυμικό σύστημα της παραοξονάσης 1 (PON1), που εδράζεται στην HDL. Από πρόσφατη μελέτη βρέθηκε μια κρίσιμη αρνητική συσχέτιση μεταξύ ΟΜΟ και PON1, στον ορό τυχαίου δείγματος υγιών ελληνόπαιδων προσχολικής ηλικίας. Οι λιπιδικές εναποθέσεις σχηματίζουν αθηρωματικές πλάκες.

Ακόμη, η ΟΜΟ μπορεί να προκαλέσει λιπιδική οξείδωση και συνάθροιση αιμοπεταλίων, που οδηγούν σε ίνωση και αποτιτάνωση στις αθηρωματικές πλάκες.

Ένα από τα προϊόντα της λιπιδικής υπεροξείδωσης είναι η μαλονδυαλδεΰδη, η οποία περιέχει ελεύθερες καρβοξυλικές ομάδες και είναι ένας ευαίσθητος δείκτης της προκαλούμενης βλάβης από το οξειδωτικό stress. Η μαλονδυαλδεΰδη αλληλεπιδρά με διάφορες μεταλλοπρωτεΐνες, οι οποίες προσλαμβάνονται από τα μακροφάγα που μετατρέπονται σε αφρώδη κύτταρα, συμβάλλοντας έτσι στη δημιουργία αθηρωματικών πλακών.

Έχει προταθεί ότι τα υψηλά επίπεδα ΟΜΟ μειώνουν τη συγκέντρωση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) με συνέπεια τη μείωση της εκκαθαριστικής του δράσης στο ενδοθήλιο.

Η τετραϋδροβιοπτερίνη είναι ένας συμπαράγοντας της συνθετάσης του νιτρικού οξέος, απαραίτητος για τη σωστή λειτουργία του ενζύμου. Σε καταστάσεις ΥΟΜΟ ελαττώνεται η διαθεσιμότητα της τετραϋδροβιοπτερίνης, όπως και η παραγωγή του νιτρικού οξέος, που οδηγεί σε μειωμένη αγγειοδιαστολή και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

Ακόμη, οι Ungvari και συν. έδειξαν ότι στις στεφανιαίες αρτηρίες ασθενών με ΥΟΜΟ αυξάνεται η παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης των όγκων-a (TNF-a), γεγονός που αυξάνει το οξειδωτικό stress μέσω ενεργοποίησης οξειδασών του NAD(P)H της οικογένειας nox-1. Έτσι, ο TNF-a δημιουργεί ένα προφλεγμονώδη αγγειακό φαινότυπο σε ασθενείς με ΥΟΜΟ, που φαίνεται να συμβάλλει στην ανάπτυξη αρτηριοσκληρωτικών αλλοιώσεων στα στεφανιαία αγγεία.

Επιπλέον, η ΟΜΟ μπορεί να δεσμεύσει τις αντιθρομβωτικές ιδιότητες των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της απενεργοποίησης φυσικών αντιπηκτικών συστημάτων και αγγειοδιασταλτικών παραγόντων. Επιπρόσθετα, η ΟΜΟ διακόπτει τη φυσιολογική δραστηριότητα του ινωδολυτικού συστήματος, παρεμποδίζοντας τα επιθηλιακά κύτταρα να προσδέσουν τον ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (t-PA), αλληλεπιδρώντας με τον υποδοχέα του t-PA στα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Τέλος, σε κατάσταση βαριάς ΥΟΜΟ βρέθηκε ότι επάγεται ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος στα ενδοθηλιακά κύτταρα, ο οποίος δεν προκαλείται από το οξειδωτικό stress, αλλά μέσω της καλούμενης UPR (Unfolded Protein Response), ένα ενδοκυττάριο σηματοδοτικό μονοπάτι το οποίο, σε περιπτώσεις συσσώρευσης λανθασμένα διαμορφωμένων πρωτεϊνών στο ενδοπλασματικό δίκτυο, δίνει αποπτωτικά σήματα στον πυρήνα, μέσω της κινάσης IRE1. Τα αυξημένα επίπεδα ΟΜΟ στο αίμα φαίνεται ότι ανάγουν δισουλφιδικούς δεσμούς πρωτεϊνών, προκαλούν τη συσσώρευσή τους στο ενδοπλασματικό δίκτυο και τελικά την ενεργοποίηση της UPR.

» Πάχυνση του έσω/μέσου χιτώνα των αρτηριών

Η ΟΜΟ προάγει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων στα αγγεία και τη σύνθεση κολλαγόνου, γεγονότα που οδηγούν σε πάχυνση του έσω/μέσου χιτώνα αυτών των αγγείων. Πιθανοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την αυξημένη σύνθεση της κυκλίνης Α, η οποία επηρεάζει την είσοδο των μη διαιρούμενων λείων μυϊκών κυττάρων στη φάση πολλαπλασιασμού του κυτταρικού κύκλου. Τούτο οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή φωσφολιπιδίων, ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C και των πρωτοογκογονιδίων c-fos και c-myb των λείων μυϊκών κυττάρων.

Σε μελέτη των Megnien και συν. διαπιστώθηκε ότι σε ομόζυγα ομοκυστινουρικά άτομα υπήρχε πρώιμη υπερτροφία του τοιχώματος της κοινής καρωτίδας, σε αντίθεση με ετερόζυγα ομοκυστινουρικά άτομα.

» Πήξη του αίματος

Συνεχώς αυξανόμενα δεδομένα υποστηρίζουν ότι η ήπιας μορφής ΥΟΜΟ δε συνδέεται μόνο με αρτηριακή θρόμβωση και αθηροσκλήρωση αλλά και με φλεβική θρόμβωση. Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι αυξημένα επίπεδα ΟΜΟ διακόπτουν διάφορους αντιπηκτικούς μηχανισμούς των ενδοθηλιακών κυττάρων, όπως της θρομβομοντουλίνης που είναι συμπαράγοντας της πρωτεΐνης C. Επίσης παρεμποδίζει τη σύνδεση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ με την πρωτεογλυκάνη των ενδοθηλιακών κυττάρων θειική ηπαράνη, εμποδίζοντας έτσι την αντιπηκτική δράση της αντιθρομβίνης ΙΙΙ. Η ΟΜΟ αναστέλλει επίσης τη δραστικότητα της εκτο-ADPάσης των HUVECS (ενδοθηλιακών κυττάρων ανθρώπινων ομφαλικών φλεβών). Καθώς το ADP είναι ένας πιθανός παράγοντας που προάγει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, αυτή η δράση της ΟΜΟ ευνοεί την ανάπτυξη θρόμβωσης στα αγγεία.

Συνοψίζοντας, η ΥΟΜΟ φαίνεται να σχετίζεται με δύο σοβαρές κατηγορίες παθήσεων:

Αγγειακά συμβάντα:

• έμφραγμα μυοκαρδίου n εγκεφαλική καταπληξία n αρτηριακή και φλεβική θρομβοεμβολική νόσος n στένωση καρωτίδων
• θρόμβωση οφθαλμικής φλέβας n αμφιβληστροειδοπάθεια.

Μη αγγειακά συμβάντα:

• κύηση (πρώιμη αποβολή) n ανωμαλίες νευρικού σωλήνα
• πλημμελής καρδιακή διάπλαση n ανώμαλες σχισμές στο χείλος και την υπερώα (λυκόστομα) n άνοια n κατάθλιψη.

Θεραπευτική αντιμετώπιση

Τα βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι η χορήγηση φυλλικού οξέος μειώνει τα επίπεδα ΟΜΟ, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με συγγενή μειωμένη δραστικότητα των ενζύμων CBS και MTHFR. Επίσης, η χορήγηση πυριδοξίνης μειώνει τα επίπεδα της ΟΜΟ μόνο σε περιπτώσεις έλλειψης της βιταμίνης Β₆ ή σε ετεροζυγώτες για την κλασική μορφή της ομοκυστινουρίας.
Η χορήγηση κυανοκοβαλαμίνης (Β₁₂) έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα μόνο σε ασθενείς με έλλειψη βιταμίνης Β₁₂.

Με αυτό το θεραπευτικό σχήμα βρέθηκε ότι ασθενείς με ΥΟΜΟ που έχουν υποστεί αορτοστεφανιαία παράκαμψη έχουν μειωμένο κίνδυνο επαναθρόμβωσης των μοσχευμάτων και γενικότερα των καρδιακών επεισοδίων.

Τέλος, δόσεις πυριδοξίνης 30 με 100mg ανά ημέρα μπορεί να κριθούν απαραίτητες μόνο σε περιπτώσεις κλασικής ομοκυστινουρίας ή σοβαρής έλλειψης βιταμίνης Β₆. Μια ημερήσια δόση 3-15mg βιταμίνης Β₆, συνδυαζόμενη με φυλλικό οξύ, θεωρείται επαρκής για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν μείωση των επιπέδων ΟΜΟ μόνο με τη χορήγηση φυλλικού οξέος.

Συμπεράσματα

• Η ΥΟΜΟ είναι ένα πολυπαραγοντικό ενδογενές αίτιο (αποτέλεσμα;) ανάπτυξης καρδιαγγειακών νοσημάτων (και όχι μόνο) για όλες τις ηλικίες.

• Δίαιτα εμπλουτισμένη με φυλλικό οξύ μειώνει τα επίπεδα της ΟΜΟ κατά 25%.

• Γενικά η χορήγηση 1-5mg φυλλικού οξέος ημερησίως μειώνει σημαντικά την ΟΜΟ.

• Σε πολυμορφισμούς απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις.

• Συνιστάται εξατομικευμένη χορήγηση με ή χωρίς παράλληλη χορήγηση βιταμινών Β₆-Β₁₂.

• Χορήγηση βιταμίνης Β₁₂ μειώνει την ΟΜΟ κατά 7%.

• η τεκμηριωμένη επιστημονικά ενημέρωση

• ο τακτικός εργαστηριακός έλεγχος της ΟΜΟ σε όλες τις ηλικίες που συνιστά πλέον ένα χρήσιμο διαγνωστικό και προληπτικό δείκτη Κ.Ν.

• η αύξηση κατανάλωσης φρούτων-λαχανικών

• η ελάττωση ολικών-κεκορεσμένων λιπαρών και κρέατος

• η μείωση του αλκοόλ και του καφέ

• η διακοπή του καπνίσματος

μπορούν να συμβάλουν αποφασιστικά στον περιορισμό των εν δυνάμει συνεπειών της ΥΟΜΟ.