Ο "Κύκλος Ζωής" των Φαρμάκων: Από την Έρευνα μέχρι την Καταστροφή

Κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19, για πρώτη φορά, η διαδικασία έρευνας, έγκρισης και παραγωγής ενός εμβολίου, πήρε μεγάλες διαστάσεις και κέντρισε το ενδιαφέρον της κοινής γνώμης. Εκτός από τα εμβόλια όμως, ποια στάδια περιλαμβάνει ο κύκλος ζωής ενός φαρμάκου; Με αφορμή τη σκέψη αυτή, η GIVMED απευθύνθηκε στον φαρμακοποιό και φίλο της οργάνωσης Βασίλη Χάντζο, ο οποίος μας έδωσε τις παρακάτω αναλυτικές πληροφορίες για τα στάδια που περνάει ένα φάρμακο μέχρι να φτάσει στον πράσινο κάδο των φαρμακείων κοινότητας.

Εισαγωγή

Η δημιουργία ενός καινούργιου φαρμάκου είναι μια χρονοβόρα και δαπανηρή διαδικασία. Συνήθως ο χρόνος που απαιτείται για την ανάπτυξη ενός φαρμάκου φτάνει ή και υπερβαίνει τα 10 χρόνια, ενώ το οικονομικό κόστος για αυτό αγγίζει το 1.000.000$.

Με βάση κάποιους υπολογισμούς εκτιμάται ότι οι εταιρείες παραγωγής πρωτότυπων φαρμάκων (ονομάζονται και αρχέτυπα σκευάσματα) δαπανούν, σε παγκόσμιο επίπεδο, στον τομέα της έρευνας και ανάπτυξης για τα συνταγογραφούμενα φάρμακα περίπου το 17% του ετήσιου κύκλου εργασιών τους.

Πρώτο Στάδιο - Μοριακός Στόχος

Πριν αναπτυχθεί οποιοδήποτε φάρμακο πρέπει να αποφασιστεί ο στόχος του. Αυτό σημαίνει ότι πρέπει να βρεθεί ένας μοριακός στόχος που να έχει κρίσιμη έκβαση στην παθολογία μιας ασθένειας. Συνήθως η έρευνα για αυτούς τους στόχους πραγματοποιείται από ερευνητικά εργαστήρια και πανεπιστημιακές κλινικές.

Αφού εντοπιστεί ένας τέτοιος στόχος εξετάζεται το σύνολο των φαρμάκων που κυκλοφορούν ήδη για την πιθανή δραστικότητά τους. Οι εταιρείες δηλαδή, πριν προχωρήσουν σε ανάπτυξη ενός καινούργιου φαρμάκου, εξαντλούν το υπάρχον οπλοστάσιο.

Αν δεν υπάρχει μόριο ικανό να πετύχει το επιθυμητό αποτέλεσμα μπαίνουμε στο βασίλειο της χημείας! Χημικά εργαστήρια «κόβουν και ράβουν» κατάλληλα την υποψήφια χημική ουσία, ώστε να ταιριάζει με τον καλύτερο τρόπο στο μοριακό στόχο που έχει τεθεί.

Εδώ κρίσιμο ρόλο παίζει αρχικά η εκλεκτικότητα. Το μόριο πρέπει να δρα κατά προτίμηση στο συγκεκριμένο στόχο και μόνο. Δεν πρέπει να επηρεάζει δηλαδή άλλα βιολογικά συστήματα του οργανισμού. Παράλληλα πρέπει να είναι σε μια μορφή που να μπορεί να προσληφθεί από τον οργανισμό και να επιτυγχάνονται τα επιθυμητά αποτελέσματα είτε στο αίμα είτε στην πάσχουσα περιοχή του μοριακού στόχου. Όλα τα παραπάνω είναι κομμάτι της χημείας.

Δεύτερο Στάδιο - Κλινικές Δοκιμές

Αφού μια χημική ουσία έχει ανακαλυφθεί ή συντεθεί, αρχίζει η αναζήτηση της δράσης της. Συνήθως με βάση τη δομή της υπάρχει μια καλή υπόθεση γύρω από την εν γένει δραστικότητά της. Αυτή όμως πρέπει να τεκμηριωθεί. Επίσης, πρέπει να τεκμηριωθεί η δόση στην οποία παρουσιάζει την όποια δραστικότητα, καθώς και οι δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η πληροφορία αυτή προέρχεται από τη φάση των κλινικών δοκιμών.

Τρίτο Στάδιο - Προκλινικές Μελέτες

 Oι προκλινικές μελέτες δεν διεξάγονται σε ανθρώπους. Tο λέει άλλωστε και το όνομα, είναι πριν από το κλινικό στάδιο (προκλινικές). Διεξάγονται είτε σε έμβιους οργανισμούς, τηρώντας όλες τις προϋποθέσεις για τα δικαιώματα των ζώων, είτε σε συγκεκριμένες κυτταρικές σειρές. Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται είναι ευρύτατες. Έτσι προκύπτουν τα πρώτα δεδομένα για το υποψήφιο φάρμακο και εκτιμάται αν έχει νόημα η περαιτέρω μελέτη του.

● Φάση 0

Η Φάση 0 είναι μια πρόσφατη διαδικασία για μη υποχρεωτικές δοκιμές. Οι δοκιμές Φάσης 0 χαρακτηρίζονται από μικροδοσολογία, δηλαδή μικρές δόσεις σε ανθρώπους. Βοηθούν πάρα πολύ στην εκτίμηση της συμπεριφοράς του υποψήφιου φαρμάκου στον άνθρωπο. Ο αριθμός των ατόμων που συμμετέχει είναι μικρός, 10-15 άτομα. Οι δοκιμές αυτές έχουν υιοθετηθεί επειδή δίνουν καλύτερα δεδομένα, σε σχέση με τα ζωικά μοντέλα ή τις μεμονωμένες κυτταρικές σειρές, αφού πραγματοποιούνται σε ανθρώπους.

● Φάση I

Είναι η πρώτη φορά που το φάρμακο δοκιμάζεται σε ανθρώπους, εκτός και αν έχει προηγηθεί η Φάση 0 (προκλινική) που, όπως είπαμε, είναι δεν είναι υποχρεωτική. Η Φάση Ι διεξάγεται σε εργαστηριακό περιβάλλον συνήθως από ερευνητικούς οργανισμούς για λογαριασμό μιας φαρμακευτικής εταιρείας. Συμμετέχουν 20-100 υγιείς άνθρωποι. Το περιβάλλον της μελέτης είναι απολύτως ελεγχόμενο και οι συμμετέχοντες παρακολουθούνται όλο το 24ωρο. Σκοπός της Φάσης Ι είναι ο έλεγχος της ασφάλειας του φαρμάκου, των παρενεργειών και του τρόπου χορήγησης (ο τεχνικός όρος είναι συνταγοποίηση). Βέβαια, υπάρχουν υποψήφια φάρμακα όπως τα αντικαρκινικά, τα οποία επειδή θα ήταν επιβλαβή σε υγιείς ανθρώπους, στη Φάση Ι υποβάλλονται σε ασθενείς με την ανάλογη ασθένεια. Η επιλογή γίνεται εθελοντικά και συνήθως αφορά ασθενείς στους οποίους έχουν αποτύχει οι υπάρχουσες θεραπείες.

● Φάση ΙΙ

Στη φάση αυτή κινητοποιείται ένας μεγαλύτερος αριθμός συμμετεχόντων συνήθως 50-300 άτομα. Αφού έχει προσδιοριστεί ένα εύρος δόσεων φαρμάκου από την προηγούμενη φάση, σκοπός της Φάσης ΙΙ είναι να εξειδικευτεί η δραστικότητα του υποψήφιου φαρμάκου και να αξιολογηθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια η ασφάλειά του. Είναι συνήθως η φάση που ένα υποψήφιο φάρμακο απορρίπτεται όταν αποδεικνύεται ότι δεν έχει την αναμενόμενη αποτελεσματικότητα ή τεκμηριώνονται τοξικές επιδράσεις στον οργανισμό. Ο ερευνητής θέτει ένα όριο π.χ. 30% αποτελεσματικότητα, κάτω από το οποίο το υποψήφιο φάρμακο απορρίπτεται. Οι μελέτες που διεξάγονται σε αυτό το στάδιο είναι συνήθως τυχαιοποιημένες. Σε αυτές, οι συμμετέχοντες κληρώνονται με τυχαίο τρόπο για να μην υπάρχει πιθανότητα μεροληψίας.

● Φάση ΙΙΙ

Πρόκειται για την πλέον ακριβή και χρονοβόρα φάση της μελέτης για ένα υποψήφιο φάρμακο. Η Φάση ΙΙΙ έχει τα ακόλουθα χαρακτηριστικά:

1. Είναι τυχαιοποιημένη: όπως και η Φάση ΙΙ, η Φάση ΙΙΙ είναι διπλή. Περιλαμβάνει δύο ομάδες, αυτή που παίρνει το υπό εξέταση φάρμακο και αυτή που παίρνει εικονικό φάρμακο, μια ουσία δηλαδή χωρίς καμία δραστικότητα.

2. Είναι τυφλή: αυτό σημαίνει ότι τα μέλη των δύο ομάδων δεν ξέρουν ποια από τις δύο παρεμβάσεις παίρνουν. Με αυτόν τον τρόπο εξασφαλίζεται ότι οι συμμετέχοντες δεν μπορούν να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα που δηλώνουν με δεδομένο ότι δεν γνωρίζουν ποια παρέμβαση δέχονται. Ένα παράδειγμα θα κάνει τα παραπάνω περισσότερο κατανοητά: Έστω ότι εξετάζεται ένα φάρμακο για τους χρόνιους πόνους της οστεοαρθρίτιδας. Αφού ο ασθενής δεν ξέρει αν λαμβάνει εικονικό φάρμακο ή το υπό εξέταση φάρμακο δεν έχει κανένα λόγο να δηλώσει ανειλικρινή στοιχεία. Επίσης, δεν μπορεί να δηλώσει βελτίωση ή χειροτέρευση της κατάστασής του εξαιτίας της προκατάληψης που θα του δημιουργούσε η γνώση ότι παίρνει εικονικό φάρμακο ή το υπό εξέταση φάρμακο.

3. Είναι πολυκεντρική: διεξάγονται μελέτες σε πολλά εργαστήρια ταυτόχρονα. Εδώ ο αριθμός των συμμετεχόντων φτάνει τις 3.000 άτομα.

Μόλις ολοκληρωθεί και αυτή η φάση και τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου, η εταιρεία που το έχει κατοχυρώσει καταθέτει στην οικεία ρυθμιστική αρχή έναν πολυσέλιδο φάκελο με τις μελέτες και τα δεδομένα που έχει συλλέξει όλα αυτά τα χρόνια με σκοπό την λήψη αδείας κυκλοφορίας.

● Φάση ΙV

Συνήθως η αυτή είναι "υποτιμημένη". Καθότι λιγότερο γνωστή και διαφημισμένη, η Φάση ΙV είναι μια κρίσιμη φάση παρακολούθησης του φαρμάκου μετά την είσοδό του στην γενική κυκλοφορία για τους παρακάτω λόγους:

1. Το απαιτούν οι ρυθμιστικές αρχές.

2. η εταιρεία που εμπορεύεται πλέον το φάρμακο επιθυμεί να το δοκιμάσει σε ομάδες πληθυσμού για τις οποίες δεν υπάρχουν δεδομένα ( π.χ. έγκυες γυναίκες ) ή

3. η εταιρεία που εμπορεύεται πλέον το φάρμακο αναζητά μια καινούργια θεραπευτική ένδειξη για το εν λόγω φάρμακο. Για παράδειγμα, κάποια φάρμακα της στυτικής δυσλειτουργίας έλαβαν καινούργια ένδειξη για καλοήθη υπερτροφία προστάτη, ενώ κάποια άλλα αντίστοιχα για πνευμονική υπέρταση.

 Η Φάση ΙV επιτρέπει τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του φαρμάκου μακροπρόθεσμα και μάλιστα, στον γενικό πληθυσμό (αν είναι φάρμακο που αφορά τον γενικό πληθυσμό), πράγμα σημαντικό γιατί ο γενικός πληθυσμός είναι ένα καινούργιο σύνολο ανθρώπων που είναι στατιστικά διαφορετικός από μια μεμονωμένη ομάδα η οποία επιλέγεται συνήθως με ειδικά κριτήρια. Δυνητικές παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν σε αυτήν τη φάση είτε οδηγούν σε περιορισμό της χρήσης του φαρμάκου σε ειδικές κατηγορίες είτε σε ολική απόσυρσή του. Σε άλλες περιπτώσεις επαναξιολογείται η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου ή το εύρος των ενδείξεών του.

Τέταρτο Στάδιο - Λήξη και Καταστροφή

Τα φάρμακα και η απόρριψή τους αποτελούν ένα σοβαρό οικολογικό πρόβλημα λόγω του όγκου και της επικινδυνότητάς τους. Η ευρωπαϊκή νομοθεσία, αναγνωρίζοντας το παραπάνω πρόβλημα, για την λήψη άδειας κυκλοφορίας ενός φαρμάκου, έχει ορίσει τη διενέργεια μελέτης περιβαλλοντικών επιπτώσεων από το φάρμακο ή τους βιολογικούς μεταβολίτες του^[1].

Σε εθνικό επίπεδο, έχουν οριστεί και διανεμηθεί πράσινοι μεταλλικοί κάδοι σε φαρμακεία κοινότητας, νοσοκομεία, ιατρικά κέντρα και πολύ-ιατρεία του ΠΕΔΥ, έτσι ώστε να γίνεται συγκεντρωτικά και με ελεγχόμενο τρόπο η απόρριψη των ληγμένων φαρμάκων.

Η αποκομιδή των ληγμένων γίνεται από εταιρείες που ειδικεύονται στο αντικείμενο. Στη συνέχεια, τα ληγμένα φάρμακα αποτεφρώνονται σε ειδικούς κλιβάνους με τον βέλτιστο οικολογικά τρόπο. Οι εταιρείες επιλέγονται με τον προβλεπόμενο από την νομοθεσία μειοδοτικό διαγωνισμό.