Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #182

μετα-βρογχο-διαστολήςFEV1ήταν1,55L (GOLD II [57%],GOLD IΙI [35%],GOLD IV [7%]).Ημέσηαποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 18% της τιμής αναφοράς (0,203 L). Με εξαίρεση τους άλλους μακράς διάρκειας β2- αγωνιστέςκαι τααντιχολινεργικά,όλα ταφάρμακαγια τοαναπνευστικόεπιτρέποντανωςσυγχορηγούμενηθε- ραπεία (π.χ.εισπνεόμεναστεροειδή [49%],ξανθίνες [7%]). Πνευμονικήλειτουργία: Στις48εβδομάδωνδοκιμές, τοStriverdiRespimat,5μικρογραμμάρια,χορηγούμενομίαφοράημερησίως τοπρωί,παρείχεσημαντικήβελ- τίωση (p<0,0001)στηνπνευμονικήλειτουργίαμέσασε5λεπτάαπό τηνπρώτηδόση (μέσηαύξηση0,130Lστο FEV1 σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς προ-θεραπείας των 1,18 L). Η σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργίαδιατηρήθηκεγια24ώρες (μέσηαύξηση0,162LστοFEV1 AUC0-3hσεσύγκρισημετοεικονικόφάρ- μακο, p<0,0001, μέση αύξηση 0,071 Lσε 24 ώρες στον ελάχιστο FEV1 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, p<0,0001). Οι βελτιώσεις στην πνευμονική λειτουργία ήταν εμφανείς τόσο στους χρήστες τιοτροπίου όσο και στουςμηχρήστες τιοτροπίου.H τάξημεγέθους τηςβρογχοδιασταλτικήςδράσης τηςολοδατερόλης (απόκριση FEV1 AUC0-3h) εξαρτάται από το βαθμό αναστρεψιμότητας του περιορισμού της ροής αέρα από την τιμή ανα- φοράς (ελέγχθηκε με χορήγηση ενός βρογχοδιασταλτικού β-αγωνιστή βραχείας διάρκειας). Οι ασθενείς με υψηλότεροβαθμόαναστρεψιμότηταςαπότηντιμήαναφοράςγενικάεπέδειξανυψηλότερηβρογχοδιασταλτική απόκρισημε τηνολοδατερόληαπό τουςασθενείςμεχαμηλότεροβαθμόαναστρεψιμότηταςαπό την τιμήανα- φοράς. Τόσο για την ολοδατερόλη όσο και για το φάρμακο σύγκρισης, η βρογχοδιασταλτική δράση (όταν με- τράται σε L) ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με πιο σοβαρή ΧΑΠ. Οι βρογχοδιασταλτικές δράσεις του Striverdi Respimatδιατηρήθηκανσεόλη τηδιάρκεια τηςπεριόδουθεραπείας των48εβδομάδων.ΤοStriverdiRespimat βελτίωσεεπίσηςτονπρωινόκαιβραδινόPEFR (μέγιστορυθμόεκπνευστικήςροής)όπωςμετρήθηκεαπόταημε- ρήσιααρχείατωνασθενώνσυγκρινόμενομετοεικονικόφάρμακο.Στις6εβδομάδωνδοκιμές,τοStriverdiRespi- mat έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη απόκριση FEV1 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,0001) κατά τη διάρκειαενόςσυνεχούς24ωρουδιαστήματοςμεταξύτηςλήψηςτηςκάθεδόσης (μέσηαύξηση0,175L [Δοκιμές 5και6]και0,211 L [Δοκιμές7και8]στο FEV1 AUC0-3h σεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακο,p<0,0001,μέση αύξηση 0,137 L [Δοκιμές 5 και 6] και 0,168 L [Δοκιμές 7 και 8] στο FEV1 AUC0-3h σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο,p<0,0001,μέσηαύξηση0,102 L [Δοκιμές5και6]και0,134 L [Δοκιμές7και8]στονελάχιστο FEV1 24ωρουσεσύγκρισημετοεικονικόφάρμακο,p<0,0001).Οιβελτιώσειςστηνπνευμονικήλειτουργίαήτανσυγ- κρίσιμες με τη φορμοτερόλη χορηγούμενη δύο φορές ημερησίως [Δοκιμές 5 και 6, μέση αύξηση 0,205 Lστο FEV1 AUC0-3hσεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακο,μέσηαύξηση0,108LστονελάχιστοFEV1 24ωρουσεσύγ- κριση με το εικονικό φάρμακο (p<0,0001)] και με το Handihaler τιοτρόπιο χορηγούμενο μία φορά ημερησίως [Δοκιμές7και8,μέσηαύξηση0,211 Lστο FEV1 AUC0-3h σεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακο,μέσηαύξηση 0,129Lστονελάχιστο FEV1 24ωρουσεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακο (p<0,0001)]. Δύσπνοια,σχετιζόμενη με τηνΥγείαΠοιότηταΖωής,ΧρήσηΑγωγήςΔιάσωσης,ΠαγκόσμιαΒαθμολογίαΑσθενή: ΟδείκτηςTransitionDys- pnea Index (TDI)και τοερωτηματολόγιογια τοαναπνευστικό τουSt.George (SGRQ)συμπεριλήφθησανεπίσης στις πανομοιότυπες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και δραστική, 48 εβδομάδων, δοκιμές [Δοκιμές 1 και 2].Μετάαπό24εβδομάδες,δενυπήρχεσημαντικήδιαφοράμεταξύStriverdi Respimat, φορμοτερόλης και ει- κονικούφαρμάκουστησυγκεντρωτικήβαθμολογίατουδείκτηTDI,εξαιτίαςμιαςαπροσδόκητηςβελτίωσηςστην ομάδαεικονικούφαρμάκουσεμίαμελέτη (Πίνακας1).Σεμιαμεταγενέστερηανάλυσηκατάτηνοποίαυπολογί- σθηκανοιδιακοπέςασθενώναπό τηθεραπεία, η διαφορά μεταξύStriverdi Respimat και εικονικού φαρμάκου ήτανσημαντική. Πίνακας1:Συγκεντρωτικήβαθμολογία τουδείκτηTDIμετάαπό24εβδομάδεςθεραπείας Μετάαπό24εβδομάδες, τοStriverdiRespimatβελτίωσεσημαντικά τημέσησυνολικήβαθμολογία τουδείκτη SGRQσεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακο (Πίνακας2).Οιβελτιώσειςήτανορατέςσεόλες τις3περιοχές του δείκτη SGRQ (συμπτώματα, δραστηριότητες, επιπτώσεις). Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με StriverdiRespimatείχανβελτίωσηστησυνολικήβαθμολογία τουδείκτηSGRQμεγαλύτερηαπό τοMCID (4μο- νάδες)σεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακο (50,2%έναντι36,4%,p<0,0001). Πίνακας2:Συνολικέςβαθμολογίες τουδείκτηSGRQμετάαπό24εβδομάδεςθεραπείας ΑσθενείςπουέλαβαναγωγήμεStriverdiRespimatχρησιμοποίησανλιγότερηκατά τηδιάρκεια τηςημέραςκαι κατά τηδιάρκεια τηςνύχταςσαλβουταμόληωςθεραπείαδιάσωσηςσεσύγκρισημε τουςασθενείςπουέλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε κάθε μία από τις 48 εβδομάδων δοκιμές, οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Striverdi Respimatεμφάνισανσημαντικότερηβελτίωσηστηναναπνευστική τουςκατάστασησεσύγκρισημε τοεικονικό φάρμακο, όπως μετρήθηκε με την κλίμακα της Παγκόσμιας Βαθμολογίας Ασθενή (PGR). Παιδιατρικός πληθυ- σμός: Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτε- λεσμάτων τωνμελετώνμε τοStriverdiRespimatσεόλες τιςυποκατηγορίες τουπαιδιατρικούπληθυσμούστην χρόνιααποφρακτικήπνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) (βλέπεπαράγραφο4.2γιαπληροφορίεςσχετικάμετηνπαιδιατρική χρήση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: α) Γενική Εισαγωγή: Πληροφορίες σχετικά με τη φαρμακοκινητική της ολοδατερόλης προήλθαν από υγιή άτομα, ασθενείς με ΧΑΠ και άσθμα που έλαβαν εισπνοές από το στόμαδόσεων ίσωνκαι πάνω από τη θεραπευτική δόση. Η ολοδατερόλη έδειξε γραμμικήφαρμακοκινητική με μία αύξηση της συστηματικής έκθεσης ανάλογη της δόσης μετά από λήψη εφάπαξεισπνεόμενων δόσεων των 5 έως 70 μικρογραμμαρίων και πολλαπλών μία φορά ημερησίως εισπνεόμενων δόσεων των2 έως20 μικρογραμμαρίων. Σε επαναλαμβανόμενη μία φορά ημερησίως εισπνοή η σταθεροποιημένη κατάσταση των συγκεντρώσεωνπλάσματοςτηςολοδατερόληςεπετεύχθησανμετάαπό8ημέρεςκαιηέκτασητηςέκθεσηςαυ- ξήθηκεέως1,8φορέςσεσύγκρισημεμίαμονήδόση.β) ΓενικάΧαρακτηριστικά τηςΔραστικήςΟυσίαςμετά τη Χορήγηση του Φαρμακευτικού Προϊόντος. Απορρόφηση: Η ολοδατερόλη γενικά φτάνει τις μέγιστες συγκεν- τρώσειςπλάσματοςμέσασε10έως20λεπτάμετάαπό τηνεισπνοή τουφαρμάκου.Σευγιείςεθελοντέςηαπό- λυτηβιοδιαθεσιμότητα τηςολοδατερόληςμετάαπόεισπνοήεκτιμήθηκεότιείναιπερίπου30%ενώηαπόλυτη βιοδιαθεσιμότηταήτανκάτωαπό1%όταν χορηγείταιωςπόσιμοδιάλυμα.Επομένως,ησυστηματικήδιαθεσι- μότητα της ολοδατερόλης μετάαπόεισπνοήκαθορίζεται κυρίως από την πνευμονική απορρόφηση. Κατανομή: Η ολοδατερόλη επιδεικνύει κι- νητική πολυδιαμερισματικής κατανομής μετά από εισπνοή καθώςκαιμετάαπόενδοφλέ- βια χορήγηση. Ο όγκος κατα- νομήςείναιυψηλός (1.110 L), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στον ιστό. Η σύν- δεση invitro [ 14 C] τηςολοδατε- ρόλης με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης και είναι περίπου 60%. Η ολοδατερόλη είναι υπό- στρωμαγια τουςP-gp,OAT1,OAT3καιOCT1μεταφορείς.Ηολοδατερόληδενείναιυπόστρωμαγια τουςπαρα- κάτω μεταφορείς: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 και OCT3. Βιομετασχηματισμός: Η ολοδατερόλη μεταβολίζεταιπλήρωςμέσωάμεσηςγλυκουρονιδίωσηςκαιμέσωΟ-απομεθυλίωσηςστομέθοξυτμήματουμο- ρίουακολουθούμενηαπόσύζευξη.Απότουςέξιμεταβολίτεςπουαναγνωρίσθηκαν,μόνοτοασύζευκτοπροϊόν τηςαπομεθυλίωσηςσυνδέεταιμε τουςβ2-υποδοχείς.Αυτόςομεταβολίτηςωστόσοδενείναιανιχνεύσιμοςστο πλάσμαμετάαπόχρόνιαεισπνοήτηςσυνιστώμενηςθεραπευτικήςδόσηςήδόσεωνυψηλότερωνέως4φορές. Επομένως η ολοδατερόλη θεωρείται το μόνο συστατικό που σχετίζεταιμε τηφαρμακολογικήδράση. Τα ισο- ένζυμα CYP2C9 και CYP2C8 του κυτοχρώματος P450, με αμελητέα συνδρομή του CYP3A4, εμπλέκονται στην Ο-απομεθυλίωσητηςολοδατερόλης,ενώοι ισομορφέςτηςδιφωσφορικήςουριδίνηςγλυκοζύλοτρανσφεράσης UGT2B7, UGT1A1, 1A7 και 1Α9 φάνηκε να εμπλέκονται στη σύνθεση των γλυκουρονιδίων της ολοδατερόλης. Αποβολή: Ησυνολικήκάθαρσητηςολοδατερόληςσευγιείςεθελοντέςείναι872mL/minκαιηνεφρικήκάθαρση είναι 173 mL/min. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση επισημασμένης με [ 14 C] ολοδατερόλης, το 38% της ραδιενεργήςδόσηςανακτήθηκεσταούρακαιτο53%στακόπρανα.Ηποσότητατηςαμετάβλητηςολοδατερόλης που ανακτήθηκε στα ούρα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 19%. Έπειτα από του στόματος χορήγηση, μόνο το 9% της ραδιενέργειας (0,7% αμετάβλητη ολοδατερόλη) ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ το μεγαλύτερο μέροςανακτήθηκεστακόπρανα (84%).Περισσότεροαπό90%τηςδόσηςαπεκκρίθηκεμέσασε6και5ημέρες έπειτααπό τηνενδοφλέβιακαι τηναπό τουστόματοςχορήγηση,αντίστοιχα. Έπειτααπόεισπνοή,ηαπέκκριση τηςαμετάβλητηςολοδατερόληςσταούραμέσαστοδιάστημαμεταξύ τηςλήψης τηςκάθεδόσηςσευγιείςεθε- λοντές σε σταθεροποιημένη κατάσταση αναλογούσε στο 5-7% της δόσης. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της ολοδατερόλης μετά από εισπνοή ελαττώνονται κατά πολυφασικό τρόπο με τελική ημίσεια ζωή περίπου 45 ωρών.γ)ΧαρακτηριστικάσεΑσθενείς:Μιαφαρμακοκινητικήμετα-ανάλυσηδιεξήχθημε τηχρήσηδεδομένων από2ελεγχόμενεςκλινικέςδοκιμέςπουσυμπεριελάμβαναν405ασθενείςμεΧΑΠκαι296ασθενείςμεάσθμα πουέλαβαναγωγήμεStriverdiRespimat.Ηανάλυσηέδειξεότιδενείναιαπαραίτητηηπροσαρμογή τηςδόσης μεβάση τηνεπίδραση τηςηλικίας, τουφύλου, τουγένουςκαι τουσωματικούβάρουςστησυστηματικήέκθεση σεασθενείςμεΧΑΠμετάαπόεισπνοή τουStriverdiRespimat. Νεφρικήανεπάρκεια: Δενυπήρχανκλινικάσχε- τικές αυξήσεις της συστηματικής έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική ανεπάρκεια: Δεν υπάρχουνστοιχείαγιαδιαφορέςστηναποβολή τηςολοδατερόλης,ούτεησύνδεσημε τιςπρωτεΐνεςδιαφέρει, μεταξύατόμωνμεήπιαήμέτριαηπατικήδυσλειτουργίακαιτουυγιούςπληθυσμούελέγχου.Δεδιεξήχθημελέτη σεάτομαμεσοβαρήηπατικήδυσλειτουργία. Φυλή: Ησύγκριση τωνφαρμακοκινητικώνδεδομένωνεντόςκαι σεόλη τηνέκταση τωνμελετώναποκάλυψε τάσηγιαυψηλότερησυστηματικήέκθεσησε Γιαπωνέζουςκαιάλ- λουςΑσιάτεςαπόότισεΚαυκάσιους.ΔενεντοπίστηκανθέματαασφάλειαςσεκλινικέςμελέτεςμεΚαυκάσιους καιΑσιάτεςδιάρκειαςέωςενόςχρόνουμελήψηStriverdiRespimatσεδόσειςέωςδιπλάσιες τηςσυνιστώμενης θεραπευτικήςδόσης. 5.3Προκλινικάδεδομέναγια τηνασφάλεια: Επιπτώσειςσεμηκλινικέςμελέτεςπαρατη- ρήθηκανμόνοσεέκθεσηπουθεωρήθηκεότιήταναρκετάπάνωαπό τοανώτατοόριοέκθεσης τουανθρώπου, παρουσιάζονταςμικρήσχέσημε τηνκλινικήχρήση.Μελέτες τουδυναμικούγονοτοξικότηταςκαικαρκινογένε- σηςδεναποκάλυψαν ιδιαίτεροκίνδυνογιατουςανθρώπους.Αυξημένησυχνότηταλειομυώματοςμεσοωοθηκών παρατηρήθηκε σε αρουραίους και λειομυώματος και λειομυωσαρκώματος μήτρας στους επίμυες. Αυτό θεω- ρείταιμιαεπίδραση τηςκατηγορίας τωνφαρμάκωνηοποίαπαρατηρείταισε τρωκτικάμετάαπόμακροχρόνια έκθεσησευψηλέςδόσεις τωνβ2-αγωνιστών.Μέχρι τώρα,οιβ2-αγωνιστέςδενέχουνσυσχετισθείμεκαρκίνο σε ανθρώπους. Στον επίμυ, δεν εμφανίσθηκαν τερατογόνες δράσεις μετά από εισπνοή δόσεων έως 1.054 μι- κρογραμμάρια/ kg/ημέρα (περίπου 1.600 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη καθημερινή δόση για ει- σπνοή (maximum recommended human daily inhalation dose, MRHDID) σε ενήλικες (5 μικρογραμμάρια) σε βάσηmg/m 2 ).ΣεεγκυμονούντεςλευκούςκόνικλουςΝέαςΖηλανδίας (NZW)ηχορηγούμενηεισπνεόμενηδόση των2.489μικρογραμμάρια/kg/ημέρα (πολλαπλήέκθεσηέναντι τουMRHDID του >3.500στοAUC0-24h)ολο- δατερόλης επέδειξε εμβρυϊκή τοξικότητα που χαρακτηριστικά προέρχεται από διέγερση του β-αδρενεργικού υποδοχέα. Αυτά συμπεριελάμβαναν ανομοιόμορφη οστεοποίηση, κοντά/ κυρτά οστά, μερικώς ανοιχτό οφθαλμό,λυκόστομα,καρδιαγγειακέςανωμαλίες.Δενεμφανίσθηκανσημαντικέςεπιδράσειςσεεισπνεόμενη δόσητων974μικρογραμμαρίων/kg/ημέρα (περίπου1.580φορέςτοMRHDIDσεενήλικεςσεμιαβάσηmg/m 2 ). 6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ: 6.1Κατάλογοςεκδόχων: Βενζαλκώνιοχλωριούχο,Αιθυλενοδιαμινοτετρα- οξικό δινάτριο άλας, Ύδωρ κεκαθαρμένο, Κιτρικό οξύ (άνυδρο). 6.2 Ασυμβατότητες: Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής: 3 χρόνια. Χρόνος ζωής φυσιγγίου κατά τη χρήση: 3 μήνες. Χρόνος ζωής συσκευής εισπνοής κατά τη χρήση: 1 έτος. Συνιστώμενη χρήση: 6 φυσίγγια ανά συσκευή εισπνοής. Σημείωση: Η λειτουργικότητα τηςεπαναχρησιμοποιούμενηςσυσκευήςεισπνοήςRESPIMATέχεικαταδειχθείσεελέγχουςγια540χρήσεις (οι οποίες αντιστοιχούν σε 9 φυσίγγια). 6.4 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςκατά τηνφύλαξη τουπροϊόντος: Μην κατα- ψύχεται. 6.5Φύσηκαισυστατικάτουπεριέκτη: Είδοςκαιυλικότουπεριέκτηπουέρχεταισεεπαφήμετοφαρ- μακευτικόπροϊόν: Τοδιάλυμα τοποθετείταισεέναφυσίγγιοπολυαιθυλενίου/πολυπροπυλενίουμεπώμααπό πολυπροπυλένιο και ενσωματωμένο δακτύλιο σφράγισης από σιλικόνη. Το φυσίγγιο εσωκλείεται σε έναν κύ- λινδροαπόαλουμίνιο.Κάθεφυσίγγιοπεριέχει4mlεισπνεόμενοδιάλυμα.Μεγέθησυσκευασιώνκαιπαρεχόμενες συσκευές:Μονήσυσκευασία:1επαναχρησιμοποιούμενησυσκευήεισπνοήςRespimatκαι1φυσίγγιο,για60χρή- σεις (εισπνοές) (30 θεραπευτικές δόσεις). Τριπλή συσκευασία: 1 επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοής Respimat και 3 φυσίγγια, για 60 χρήσεις (εισπνοές) (30 θεραπευτικές δόσεις) το καθένα. Μονή συσκευασία επαναπλήρωσης: 1 φυσίγγιο για 60 χρήσεις (εισπνοές) (30 θεραπευτικές δόσεις). Τριπλή συσκευασία επανα- πλήρωσης: 3 φυσίγγια για 60 χρήσεις (εισπνοές) (30 θεραπευτικές δόσεις) το καθένα. Μπορεί να μην κυκλο- φορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης: Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόνήυπόλειμμαπρέπεινααπορρίπτεταισύμφωναμε τιςκατά τόπους ισχύουσεςσχετικέςδιατάξεις. 7.ΚΑ- ΤΟΧΟΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Boehringer Ingelheim InternationalGmbH,BingerStrasse173,D-55216 In- gelheim am Rhein, Γερμανία. 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ : Ελλάδα: 77602/18-06-2019. Κύπρος: 22003. 9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΠΡΩΤΗΣΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣ: Ημερομηνίαπρώτηςέγκρισης:Ελλάδα: 13-6-2014.Κύπρος:11-04-2014.Ημερομηνίαανανέωσης:Ελλάδα:18-06-2019.Κύπρος: . 10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣΤΟΥΚΕΙΜΕΝΟΥ: Οκτώβριος2018. 11. ΛΙΑΝΙΚΗΤΙΜΗ: Συσκευασία1συσκευήRespimat+1φυ- σίγγιο:30,88€. Χορηγείταιμε ιατρικήσυνταγή. Διαφοράωςπρος το Μέση τιμήανά εικονικόφάρμακο θεραπεία Μέσος (Τιμήp) Πρωταρχικήανάλυση Εικονικόφάρμακο 1,5 (0,2) Ολοδατερόλη5μg 1,9 (0,2) 0,3 (p=0,1704) μίαφοράημερησίως Φορμοτερόλη12μg 1,8 (0,2) 0,2 (p=0,3718) δύοφορέςημερησίως Μεταγενέστερη Εικονικόφάρμακο 1,5 (0,2) ανάλυση Ολοδατερόλη5μg 2,0 (0,2) 0,5 (p=0,0270) μίαφοράημερησίως Φορμοτερόλη12μg 1,8 (0,2) 0,4 (p=0,1166) δύοφορέςημερησίως Μέσητιμήανά Διαφοράωςπροςτο θεραπεία(μεταβολή εικονικόφάρμακο απότηντιμήαναφοράς) Μέσος(Τιμήp) Συνολικήβαθμολογία Τιμήαναφοράς 44,4 Εικονικόφάρμακο 41,6(-2,8) Ολοδατερόλη5μg 38,8(-5,6) -2,8(p=0,0034) μίαφοράημερησίως Φορμοτερόλη12μg 40,4(-4,0) -1,2(p=0,2009) δύοφορέςημερησίως Bοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Aναφέρατε ΌΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΌΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την “KITPINH KAPTA”