Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #182

σύνολοτουλάχιστονδύοαναπνευστικώνσυμβάντων/συμπτωμάτωνμεδιάρκειατριώνημερώνήπερισσότεροπου απαιτούναλλαγήστηθεραπεία (συνταγογράφησηαντιβιοτικώνκαι/ήκορτικοστεροειδώνσυστηματικώςδρώντων και/ήσημαντικήαλλαγή τηςσυνταγογραφούμενηςαναπνευστικήςαγωγής)».ΗθεραπείαμεSpirivaRespimatείχε ωςαποτέλεσμαμειωμένοκίνδυνονοσηλείαςεξαιτίαςμιαςπαρόξυνσηςΧΑΠ (σημαντικόστηνκατάλληλα ισχυροποι- ημένημεγάλημελέτηπαροξύνσεων).ΗσυγκεντρωτικήανάλυσηδεδομένωνδύομελετώνΦάσης ΙΙΙκαιηξεχωριστή ανάλυσημιαςεπιπρόσθετηςμελέτηςπαροξύνσεωνπαρουσιάζεταιστονΠίνακα1. Όλεςοιαναπνευστικέςαγωγές εκτός τωναντιχολινεργικών και τωνμακράςδράσηςβ-αγωνιστών επιτρέποντανωςσυγχορηγούμενηαγωγή,δηλ. βραχείαςδράσηςβ-αγωνιστές,εισπνεόμενακορτικοστεροειδήκαιξανθίνες.Μακράςδράσηςβ-αγωνιστέςεπιτρέ- ποντανεπιπρόσθεταστημελέτηπαρόξυνσης. Πίνακας 1: Στατιστική Ανάλυση των Παροξύνσεων της ΧΑΠ και των Νοσηλειών λόγω Παροξύνσεων της ΧΑΠ σε ΑσθενείςμεΜέτριαέωςΠολύΣοβαρήΧΑΠ α Χρόνοςέωςτοπρώτοσυμβάν:μέρεςσεθεραπείαέωςότουτο25%τωνασθενώνείχαντουλάχιστονμίαπα- ρόξυνσηΧΑΠ/νοσηλείαλόγωπαρόξυνσηςΧΑΠ. ΣτημελέτηΑ το25% τωνασθενώνπουελάμβανανεικονικό φάρμακοείχανμιαπαρόξυνσηέως τηνημέρα112,ενώγια τοSpiriva ® Respimat ® το25%είχανμιαπαρόξυνση έως τηνημέρα173 (p=0,09) · στημελέτηΒ το25% τωνασθενώνμεεικονικόφάρμακοείχανμιαπαρόξυνση έως τηνημέρα74,ενώγια τοSpiriva ® Respimat ® το25%είχανμιαπαρόξυνσηέως τηνημέρα149 (p<0,0001) . β ΠοσοστάκινδύνουεκτιμήθηκαναπόένααναλογικόμοντέλοκινδύνουτουCox.Τοποσοστόμείωσηςτου κινδύνουείναι100 (1–ποσοστόκινδύνου). γ ΠαλινδρόμησηPoisson.Ημείωσητουκινδύνουείναι100 (1-ποσοστόαναλογίας). δ Ησυγκεντρωτικήανάλυσητωνδεδομένωνκαθορίστηκεότανσχεδιάστηκανοιμελέτες.Τατελικάσημείατωνπα- ροξύνσεωνβελτιώθηκανσημαντικάσεξεχωριστέςαναλύσειςστιςδύομελέτεςενόςέτους. Μακροχρόνιαμελέτημε tiotropium ελεγχόμενημεδραστικήουσία:Μίαμακροχρόνια,μεγάλης κλίμακας, τυχαι- οποιημένη,διπλά-τυφλήελεγχόμενημεδραστικήουσίαμελέτημεπερίοδοπαρατήρησηςέως3έτηδιεξήχθηώστε νασυγκριθείηαποτελεσματικότητακαιηασφάλειατουSpirivaRespimatκαιτουSpirivaHandiHaler(5.711ασθενείς έλαβανSpirivaRespimat,5.694ασθενείςέλαβαν SpirivaHandiHaler).Τακύριατελικάσημείαήτανοχρόνοςμέχρι τηνπρώτηπαρόξυνσηΧΑΠ,οχρόνοςμέχρι τηθνησιμότητακάθεαιτιολογίαςκαισεμίαυπομελέτη (906ασθενείς) ηκατώτερητιμήFEV1(προτηςλήψηςδόσης).ΟχρόνοςμέχριτηνπρώτηπαρόξυνσηΧΑΠήταναριθμητικάπαρόμοιος κατάτημελέτημετοSpirivaRepimatκαιτοSpirivaHandiHaler(λόγοςκινδύνου(SpirivaRespimat/SpirivaHandiHaler) 0,98με95%CIαπό0,93έως1,03).Οδιάμεσος αριθμός τωνημερώνμέχρι τηνπρώτηπαρόξυνσηΧΑΠήταν756 ημέρεςγιατοSpirivaRespimatκαι719ημέρεςγιατο SpirivaHandiHaler.ΗβρογχοδιασταλτικήεπίδρασητουSpiriva Respimatδιατηρήθηκεγιαπάνωαπό120εβδομάδεςκαιήτανπαρόμοιαμετουSpirivaHandihaler.Ημέσηδιαφορά στηνκατώτερηFEV1γιατοSpirivaRespimatέναντιτουSpirivaHandiHalerήταν -0,010L (95%CI -0,038έως0,018 L).ΣτημετεγκριτικήμελέτηTIOSPIRηοποίασυνέκρινετοSpirivaRespimatκαιτοSpirivaHandiHaler,ηθνησιμότητα κάθεαιτιολογίας (πουσυμπεριλάμβανεπαρακολούθησητηςζωτικήςκατάστασης)ήτανπαρόμοιαμετολόγοκινδύ- νου (SpirivaRespimat/SpirivaHandiHaler)=0,96 ,95%CI0,84 -1,09).Ηαντίστοιχη έκθεσηστηθεραπείαήταν 13.135και13.050ασθενείς-έτη.Στιςελεγχόμενεςμεεικονικόφάρμακομελέτεςμεπαρακολούθηση της ζωτικής κατάστασηςέωςτοτέλοςτηςσχεδιασμένηςπεριόδουθεραπείας,τοSpirivaRespimatεπέδειξεμιααριθμητικήαύ- ξηση στηθνησιμότητακάθεαιτιολογίαςσεσύγκρισημετοεικονικόφάρμακο (αναλογίαποσοστού (95%διάστημα εμπιστοσύνης)1,33 (0,93,1,92)μεέκθεσηστηθεραπείαμεSpirivaRespimat2.574ασθενείς-έτη.Ηαύξησηστη θνησιμότηταπαρατηρήθηκεσεασθενείςμεγνωστέςδιαταραχέςτουρυθμού.ΤοSpirivaHandiHalerέδειξεμίαμεί- ωση13%στονκίνδυνοθανάτου ((λόγοςκινδύνουσυμπεριλαμβανομένης τηςπαρακολούθησης τηςζωτικήςκατά- στασης (tiotropium/εικονικό φάρμακο) = 0,87, 95% CI, 0,76 έως 0,99)). Η έκθεση στη θεραπεία με τοSpiriva HandiHalerήταν10.927ασθενείς-έτη. Δενπαρατηρήθηκευπέρβασητουκινδύνουθνησιμότηταςστηνυπο-ομάδα τωνασθενώνμεγνωστέςδιαταραχέςτουρυθμούστηνελεγχόμενημεεικονικόφάρμακομελέτητουSpirivaHand- iHalerκαθώςκαιστησύγκρισητουSpirivaRespimatμετοHandiHalerσταπλαίσιατηςμελέτηςTIOSPIR.Κλινικήαπο- τελεσματικότητα και ασφάλεια στο άσθμα: Το κλινικό πρόγραμμα Φάσης III για το εμμένον άσθμα σε ενήλικες περιελάμβανεδύο τυχαιοποιημένες,διπλά-τυφλές, ελεγχόμενεςμε εικονικόφάρμακομελέτες,διάρκειας ενός έτους,σεσύνολο907ασθενώνμεάσθμα (453εκτωνοποίωνλάμβανανSpirivaRespimat)καιένανσυνδυασμό ει- σπνεόμενουκορτικοστεροειδούς(ICS)(≥800µgβουδεσονίδη/ημέραή ισοδύναμηθεραπεία)καιένανμακράςδιάρ- κειαςδράσηςβαγωνιστή(LABA).Οιμελέτεςείχανωςκύριατελικάσημείατηνμέτρησητηςπνευμονικήςλειτουργίας καιτωνσοβαρώνπαροξύνσεων.ΜελέτεςάσθματοςPrimoTinA:Σεδύομελέτεςδιάρκειας1έτουςσεασθενείςπου ήτανσυμπτωματικοίσεθεραπείασυντήρησηςμετουλάχιστονεισπνεόμενοκορτικοστεροειδές (ICS) (≥800µgβου- δεσονίδη/ημέρα ή ισοδύναμη θεραπεία) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA), τοSpiriva Respimat έδειξεκλινικάσημαντικέςβελτιώσειςστηνπνευμονική λειτουργίαέναντι τουεικονικούφαρμάκουόταν χρησιμο- ποιήθηκεεπιπρόσθεταστηβασικήθεραπεία.Στηνεβδομάδα24,οιμέσεςβελτιώσειςστημέγιστηκαιελάχιστηFEV1 ήταν 0,110 λίτρα (95% CI: 0,063 έως 0,158 λίτρα, p<0,0001) και 0,093 λίτρα (95% CI: 0,050 έως 0,137 λίτρα, p<0,0001),αντίστοιχα.Ηβελτίωσητηςπνευμονικήςλειτουργίαςσεσύγκρισημετοεικονικόφάρμακοδιατηρήθηκε για24ώρες.ΣτιςμελέτεςάσθματοςPrimoTinA,ηθεραπείατωνσυμπτωματικώνασθενών (N=453)μεεισπνεόμενο κορτικοστεροειδές(ICS)συνμακράςδιάρκειαςδράσηςβαγωνιστή(LABA)συν tiotropiumμείωσετονκίνδυνοσοβα- ρώνπαροξύνσεωνάσθματοςκατά21%σεσύγκρισημε τηθεραπεία τωνσυμπτωματικώνασθενών (N=454)μεει- σπνεόμενο κορτικοστεροειδές (ICS) συν μακράς διάρκειας δράσης β αγωνιστή (LABA) συν εικονικό φάρμακο.Η μείωση τουκινδύνουστομέσοαριθμόσοβαρώνπαροξύνσεωνάσθματοςανάασθενή-έτοςήταν20%. Αυτόυπο- στηρίχθηκεαπόμίαμείωσηκατά31%στονκίνδυνογιαεπιδείνωσητουάσθματοςκαικατά24%μείωσητουκινδύνου στομέσοαριθμόεπιδεινώσεωνάσθματοςανάασθενή-έτος (βλ.Πίνακα2). Πίνακας2:Παροξύνσειςσεσυμπτωματικούςασθενείςσεεισπνεόμενοκορτικοστεροειδές (ICS) (≥800µgβουδεσο- νίδη/ημέραή ισοδύναμηθεραπεία)συνμακράςδιάρκειαςδράσηςβαγωνιστή (LABA) (Μελέτεςάσθματος PrimoTinA): α ≥800µgβουδεσονίδη/ημέραήαντίστοιχηθεραπεία. β Ποσοστόκινδύνου (hazard ratio),διάστημαεμπιστοσύνηςκαιτιμήpεξήχθησαναπότοαναλογικόμοντέλο κινδύνωντουCoxμεμόνοτηθεραπείαωςεπίδραση.Τοποσοστόμείωσηςτουκινδύνουείναι100 (1– ποσοστόκινδύνου). γ Χρόνοςέωςτοπρώτοσυμβάν:ημέρεςθεραπείαςμέχριτο25%/50%τωνασθενώνναεμφανίσειτουλάχιστον μίασοβαρήπαρόξυνσηάσθματος/επιδείνωσηάσθματος. δ Τοποσοστόαναλογίας (rate ratio)εξήχθηαπόμίαπαλινδρόμησηPoissonμελογαριθμικήέκθεση (σεέτη)ως συμψηφισμός.Τοποσοστόμείωσηςτουκινδύνουείναι100 (1-ποσοστόαναλογίας). Παιδιατρικόςπληθυσμός: ΧΑΠ: ΟΕυρωπαϊκόςΟργανισμόςΦαρμάκωναπαλλάσσειαπό τηνυποχρέωσηκατάθεσης τωναποτελεσμάτων τωνμελετώνμε τοSpirivaRespimatσεόλες τιςυποομάδες τουπαιδιατρικούπληθυσμούμε ΧΑΠ(βλ.παράγραφο4.2γιαπληροφορίεςσχετικάμετηνπαιδιατρικήχρήση). Άσθμα:ΣοβαρόΆσθμα:Έφηβοι(ηλικίας 12-17ετών): ΣτημελέτηάσθματοςPensieTinAδιάρκειας12εβδομάδων,συμπεριελήφθησανσυνολικά392ασθενείς (130εκ τωνοποίων λάμβανανSpirivaRespimat),οιοποίοιπαρέμενανσυμπτωματικοίενώήτανήδησεθεραπεία υψηλήςδόσηςεισπνεόμενουκορτικοστεροειδούς (ICS)καιέναρυθμιστικόφάρμακοήσεθεραπείαμέτριαςδόσης εισπνεόμενουκορτικοστεροειδούς(ICS)καιδύορυθμιστικάφάρμακα.Γιατουςασθενείςηλικίας12-17ετών,υψηλή δόσηεισπνεόμενουκορτικοστεροειδούςορίστηκεηδόσηάνωτων800-1.600µgβουδεσονίδης/ημέραή ισοδύναμη θεραπεία.Μέτριαδόσηεισπνεόμενουκορτικοστεροειδούς (ICS)ορίστηκεηδόση των400-800µgβουδεσονίδης/ ημέραή ισοδύναμηθεραπεία.Επιπρόσθετα,ασθενείςηλικίας12-14ετώνμπορούσανναλάβουνδόσηεισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς(ICS)>400µgβουδεσονίδης/ημέραή ισοδύναμηθεραπείασυγχορηγούμενημεένατουλάχιστον ρυθμιστικόφάρμακο,ή≥200µgβουδεσονίδης/ημέραή ισοδύναμηθεραπείασυγχορηγούμενημετουλάχιστονδύο ρυθμιστικάφάρμακα.Στημελέτηαυτή,ηπροσθήκητουSpirivaRespimatστηθεραπείαπουήδηελάμβανεοασθε- νής,έδειξεβελτίωσητηςπνευμονικήςλειτουργίαςσεσχέσημετοεικονικόφάρμακο,χωρίςόμωςστατιστικήδιαφορά μεταξύτωντιμώντουμέγιστουκαιελάχιστουFEV1.•Τη12ηεβδομάδα ,ημέσηβελτίωσητηςμέγιστηςκαιτηςελά- χιστηςτιμήςτουFEV1ήταν0,090λίτρα(95%CI: -0,019έως0,198λίτρα,p=0,1039)και0,054λίτρα(95%CI: -0,061 έως0,168λίτρα,p=0,3605),αντίστοιχα. •Τη12ηεβδομάδα,τοSpirivaRespimatβελτίωσεσημαντικάτιςμετρήσιμες τιμές τηςπρωινήςκαιβραδινήςμέγιστηςεκπνευστικήςροής (πρωινή17,4L/λεπτό,95%CI:5,1έως29,6L/λεπτό, βραδινή17,6 L/λεπτό,95%CI:5,9έως29,6 L/λεπτό). Παιδιά (ηλικίας6-11ετών): ΣτημελέτηάσθματοςVivaTinA διάρκειας12εβδομάδων,συμπεριελήφθησαν400συνολικάασθενείς (130εκτωνοποίωνλάμβανανSpirivaRespi- mat)οιοποίοιπαρέμενανσυμπτωματικοίενώελάμβανανήδηθεραπείαυψηλήςδόσηςεισπνεόμενουκορτικοστε- ροειδούς (ICS) και έναρυθμιστικόφάρμακο,ήθεραπείαμέτριαςδόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς (ICS) καιδύορυθμιστικάφάρμακα.Υψηλήδόσηεισπνεόμενουκορτικοστεροειδούςορίστηκεηδόσηάνωτων400µgβου- δεσονίδης/ημέραή ισοδύναμηθεραπεία.Μέτριαδόσηορίστηκεηδόση των200-400 µgβουδεσονίδης/ημέραή ισοδύναμηθεραπεία.Στημελέτηαυτή,τοSpirivaRespimatέδειξεσημαντικέςβελτιώσειςστηνπνευμονικήλειτουργία σεσχέσημετοεικονικόφάρμακο,ότανχρησιμοποιήθηκεεπιπρόσθετατηςβασικήςθεραπείας.•Τη12ηεβδομάδα, ημέσηβελτίωσητηςμέγιστηςκαιελάχιστηςτιμήςFEV1ήταν0,139λίτρα(95%CI:0,075έως0,203λίτρα,p<0,0001) και0,087λίτρα(95%CI:0,019έως0,154λίτρα,p=0,0117),αντίστοιχα. ΜέτριοΆσθμα:Έφηβοι(ηλικίας12-17ετών): Στη μελέτη άσθματος RubaTinA, διάρκειας ενός έτους, σε σύνολο 397 ασθενών (134 εκ των οποίων λάμβαναν SpirivaRespimat)συμπτωματικώνμεθεραπείαμέτριαςδόσηςεισπνεόμενουκορτικοστεροειδούς (ICS) (200-800 µgβουδεσονίδης/ημέραή ισοδύναμηθεραπείαγιαασθενείςηλικίας12-14ετών,ή400-800µgβουδεσονίδης/ημέρα ή ισοδύναμηθεραπεία γιαασθενείςηλικίας15-17 ετών), τοSpirivaRespimatέδειξεσημαντικέςβελτιώσειςστην πνευμονικήλειτουργίασεσχέσημε τοεικονικόφάρμακοόταν χρησιμοποιήθηκεεπιπρόσθετα τηςβασικήςθερα- πείας. Παιδιά (ηλικίας6-11ετών): ΣτημελέτηάσθματοςCanoTinA,διάρκειαςενόςέτους,σεσύνολο401ασθενών (135εκ τωνοποίωνλάμβανανSpirivaRespimat)οιοποίοιήτανσυμπτωματικοίσεθεραπείαμέτριαςδόσηςεισπνε- όμενουκορτικοστεροειδούς(ICS)(200-400µgβουδεσονίδης/ημέραή ισοδύναμηθεραπεία),ηπροσθήκητουSpiriva Respimatστηβασικήθεραπείαπουήδηελάμβανεοασθενής,έδειξεσημαντικήβελτίωσηστηνπνευμονικήλειτουρ- γίασεσχέσημετοεικονικόφάρμακο. Παιδιά (ηλικίας1-5ετών): Μιατυχαιοποιημένη,διπλάτυφλή,ελεγχόμενημε εικονικόφάρμακοκλινικήμελέτηφάσης ΙΙ/ΙΙΙ,διάρκειας12εβδομάδων(NinoTinA-άσθμα)διενεργήθηκεσεσυνολικά 101παιδιά(31εκτωνοποίωνλάμβανανSpirivaRespimat)μεάσθμαπουλάμβανανβασικήθεραπείαμεεισπνεόμενο κορτικοστεροειδές(ICS).Γιατηχορήγησητουφαρμάκουτηςμελέτηςχρησιμοποιήθηκεσε98ασθενείςαεροθάλαμος μεβαλβίδαAerochamberPlusFlow-Vu ® μεμάσκαπροσώπου.Πρωτεύωνστόχοςτηςμελέτηςήτανηασφάλεια.Διε- ρευνήθηκεεπίσηςηαξιολόγησητηςαποτελεσματικότητας.Οαριθμόςκαιτοποσοστότωνασθενώνπουανέφεραν ανεπιθύμητεςενέργειες (ΑΕ)ανεξαρτήτουσυσχέτισηςπεριλαμβάνονταιστονΠίνακα3.Οαριθμόςτωνσχετικώνμε τοάσθμαανεπιθύμητωνενεργειώνήτανχαμηλότεροςγιατοSpirivaRespimatσεσύγκρισημετοεικονικόφάρμακο. ΟιδιερευνητικέςαξιολογήσειςτηςαποτελεσματικότηταςδενέδειξανδιαφοράμεταξύτουSpirivaRespimatκαιτου εικονικούφαρμάκου. Πίνακας3:ΣυχνότηταασθενώνμεΑΕπουαναφέρθηκανγια ≥5ασθενείςστημελέτηάσθματοςNinoTinA (παιδιά ηλικίαςαπό1έως5ετών) Οιόροικατώτερουεπιπέδου τουMedDRAυπό τονπροτιμώμενοόρο«Άσθμα»ήτανείτε«Άσθμαεπιδεινωθέν»είτε «Παρόξυνσηάσθματος» ΟΕυρωπαϊκόςΟργανισμόςΦαρμάκωναπαλλάσσειαπότηνυποχρέωσηκατάθεσηςτωναποτελεσμάτωντωνμελετών μετοSpirivaRespimatσευποομάδεςπαιδιατρικώνασθενώνηλικίαςκάτωτου1έτους (βλ.παράγραφο4.2γιαπλη- ροφορίεςσχετικάμετηνπαιδιατρικήχρήση).Κλινικήαποτελεσματικότητακαιασφάλειαστηνκυστική ίνωση:Ηανά- πτυξη του κλινικούπρογράμματοςστην κυστική ίνωσησυμπεριέλαβε3πολυκεντρικέςμελέτεςσε959ασθενείς ηλικίας 5 μηνών και άνω. Οι ασθενείς ηλικίας κάτω των 5 ετών χρησιμοποίησαν ένα ενδιάμεσο ακροφύσιο (Ae- roChamberPlus ® )μεμάσκαπροσώπουκαισυμπεριελήφθησανμόνογιατηνεκτίμησητηςασφάλειας.Οιδύοθεμε- λιώδεις μελέτες (μια μελέτη Φάσης ΙΙ εύρεσης δόσης και μια μελέτη Φάσης ΙΙΙ επιβεβαίωσης) συνέκριναν τα αποτελέσματαστηνπνευμονικήλειτουργία (ποσοστό τουπροβλεπόμενου FEV1 AUC0-4h καικατώτερο FEV1) του SpirivaRespimat (tiotropium5μg:469ασθενείς)έναντιεικονικούφαρμάκου (315ασθενείς)σε12εβδομάδωντυ- χαιοποιημένες,διπλά-τυφλέςπεριόδους.ΗμελέτηΦάσης ΙΙΙσυμπεριελάμβανε επίσηςμιαμαχροχρόνιαανοιχτής ετικέταςπαράτασηέως12μήνες.Σεαυτέςτιςμελέτες,όλαταφαρμακευτικάσκεύασματατουαναπνευστικού,εκτός τωναντιχολινεργικών,επιτρέποντανωςσυγχορηγούμενηθεραπεία,π.χ.μακράςδράσηςβ-αγωνιστές,βλεννολυτικά καιαντιβιοτικά.ΟιεπιδράσειςστηνπνευμονικήλειτουργίαπαρουσιάζονταιστονΠίνακα4.Δενπαρατηρήθηκεση- μαντικήβελτίωσηστασυμπτώματακαι τηνκατάσταση τηςυγείας (παροξύνσειςαπό τοΕρωτηματολόγιοΑναπνευ- στικώνκαιΣυστηματικώνΣυμπτωμάτωνκαιποιότηταζωήςαπότοΕρωτηματολόγιοΚυστικής Ίνωσης). Πίνακας4:Προσαρμοσμένημέσηδιαφοράαπό τοεικονικόφάρμακογιααπόλυτεςμεταβολέςαπό τηναρχικήκα- τάστασημετάαπό12εβδομάδες α Συν-κύριοτελικόσημείο. Όλεςοιανεπιθύμητεςενέργειεςπουπαρατηρήθηκανστιςμελέτεςγιατηνκυστική ίνωσηείναιγνωστέςανεπιθύμητες δράσειςτου tiotropium(βλ.4.8).Οιπιοσυχνάπαρατηρούμενεςσχετιζόμενεςανεπιθύμητεςενέργειεςκατάτηδιάρ- κεια τηςδιπλά-τυφλήςπεριόδου των12εβδομάδωνήτανβήχας (4,1%)και ξηροστομία (2,8%).Οαριθμόςκαι το ποσοστότωνασθενών,πουανέφερανανεπιθύμητεςενέργειες ιδιαίτερουενδιαφέροντοςστηνκυστική ίνωσηανε- ξάρτητα τηςσυνάφειας,εμφανίζονταιστονΠίνακα5 Τασημείακαισυμπτώματαπουθεωρούνταιεκδηλώσεις της κυστικής ίνωσηςαυξάνονταιαριθμητικά,παρόλοπουδενείναιστατιστικάσημαντικά,μετο tiotropium, ιδιαίτερασε ασθενείς≤11ετών. Πίνακας5:Ποσοστόασθενώνμεανεπιθύμητεςενέργειεςιδιαίτερουενδιαφέροντοςστηνκυστικήίνωσηκατάηλικιακή ομάδαγιαθεραπείαάνωτων12εβδομάδωνανεξάρτητατηςσυνάφειας (συγκεντρωτικόΦάσης ΙΙκαιΦάσης ΙΙΙ) Οιόροι«Σύνδρομοαπόφραξης τελικού εντέρου» και«Παραγωγήπτυέλωναυξημένη» είναιοιπροτεινόμενοι κατά MedDRA.Οόρος«Λοιμώξειςαναπνευστικούσυστήματος»είναιουψηλότερουεπιπέδουόροςτηςομάδαςστοMedDRA. Οι«Κοιλιακόςπόνος»,«Δυσκοιλιότητα»και«Παροξύνσεις»είναισυλλογέςπροτεινόμενωνόρωνκατάMedDRA. 34 (10,9%)ασθενείςπου τυχαιοποιήθηκανσε εικονικόφάρμακο και56 (12,0%)ασθενείςπου τυχαιοποιήθηκαν στοSPIRIVA ® Respimat ® εμφάνισανμιασοβαρήανεπιθύμητηενέργεια.ΟΕυρωπαϊκόςΟργανισμόςΦαρμάκωναπαλ- λάσσειαπότηνυποχρέωσηκατάθεσηςτωναποτελεσμάτωντωνμελετώνμετοSPIRIVA ® Respimat ® στηνυποομάδα τωνπαιδιατρικώνασθενώνκάτωτουενόςέτους. 5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: α)ΓενικήΕισαγωγή:Τοtiotropium bromide είναι μια μη χειρόμορφη τεταρτοταγής ένωση του αμμωνίου και είναι ελάχιστα διαλυτή στο ύδωρ. Το tiotropiumbromideείναιδιαθέσιμοωςεισπνεόμενοδιάλυμαχορηγούμενομετησυσκευήεισπνοήςRespimat.Πε- ρίπουτο40%τηςεισπνεόμενηςδόσης εναποτίθεταιστουςπνεύμονες,τοόργανοστόχο,τουπόλοιποποσόεναπο- τίθεται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Μερικά από τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που περιγράφονται παρακάτω προέκυψαναπόδόσειςμεγαλύτερεςαπόαυτέςπουσυνιστώνταιγιαθεραπεία.β) ΓενικάΧαρακτηριστικά τηςΔρα- στικήςΟυσίαςμετάτηΧορήγησητουΦαρμακευτικούΠροϊόντος. Απορρόφηση: Μετάαπόεισπνοήαπόνέουςυγιείς εθελοντές,ταστοιχείααπέκκρισηςδιατωνούρωνυποδηλώνουνότιπερίπουτο33%τηςεισπνεόμενηςδόσηςφτάνει στηνσυστηματικήκυκλοφορία.Τααπό τουστόματοςδιαλύματα του tiotropiumbromideέχουναπόλυτηβιοδιαθε- σιμότητα2-3%.Ητροφήδεναναμένεταιναεπηρεάσειτηναπορρόφησηαυτήςτηςένωσηςτουτεταρτοταγούςαμ- μωνίου.Οιμέγιστεςσυγκεντρώσειςπλάσματοςτουtiotropiumπαρατηρήθηκαν5-7λεπτάμετάτηνεισπνοή.Στηστα- θεροποιημένηκατάσταση,επετεύχθησανμέγισταεπίπεδατουtiotropiumστοπλάσμασεασθενείςμεΧΑΠ10,5pg/ml καιελαττώθηκανταχέωςακολουθώνταςτοπολύ–διαμερισματικόμοντέλο.Οικατώτερεςσυγκεντρώσειςσταθερο- ποιημένηςκατάστασηςστοπλάσμαήταν1,60pg/ml.Μίαμέγιστησυγκέντρωση tiotropiumσταθεροποιημένηςκα- τάστασηςστοπλάσματων5,15pg/mlεπετεύχθη5λεπτάμετάτηχορήγησητης ίδιαςδόσηςσεασθενείςμεάσθμα. Ησυστηματικήέκθεσηστο tiotropiumμετάαπόεισπνοή tiotropiumμέσω τηςσυσκευήςRespimatήτανπαρόμοια με το tiotropiumμέσωεισπνοήςμε τησυσκευήHandihaler. Κατανομή: Τοφάρμακοεμφανίζεισύνδεσημε τιςπρω- τεΐνεςτουπλάσματος72%καιεπιδεικνύειόγκοκατανομής ίσομε32L/kg.Οιτοπικέςσυγκεντρώσειςστονπνεύμονα δενείναιγνωστές,αλλάηοδόςχορήγησηςυποδεικνύεισημαντικάυψηλότερεςσυγκεντρώσειςστονπνεύμονα.Με- λέτεςσεεπίμυεςέδειξανότιτο tiotropiumδενδιαπερνάτοναιματοεγκεφαλικόφραγμόσεοποιοδήποτεσημαντικό βαθμό. Βιομετασχηματισμός: Τομέγεθοςτουβιομετασχηματισμούείναιμικρό.Αυτόείναιεμφανέςαπότηναπέκκριση αμετάβλητης τηςουσίαςκατά74%διαμέσου τωνούρωνμετάαπόενδοφλέβιαδόσησενέουςυγιείςεθελοντές.Ο εστέρας του tiotropiumbromideδιασπάταιμηενζυμικάπρος ταπαράγωγααλκοόλης (N-methylscopine)καιοξέος (dithienylglycolicacid),ταοποίαείναιανενεργάστουςμουσκαρινικούςυποδοχείς. Invitro πειράματαμεανθρώπινα ηπατικάμικροσώματακαιανθρώπιναηπατικάκύτταραυποδεικνύουνότικάποιοεπιπλέονφάρμακο(<20%τηςδόσης μετάαπό ενδοφλέβια χορήγηση)μεταβολίζεταιμε την εξαρτώμενηαπό το κυτόχρωμαP450 (CYP)οξείδωση και τηνδιαδοχικήσύζευξημεγλουταθειόνηπροςμίαποικιλίαμεταβολιτώντηςΦάσης ΙΙ. Invitro μελέτεςσεηπατικάμι- κροσώματααποκαλύπτουνότιηενζυμικήοδόςμπορείναανασταλείαπότουςαναστολείςτουCYP2D6 (και3Α4)κι- νιδίνη,κετοκοναζόληκαιγεστοδένη.Επομένως,ταCYP2D6και3Α4εμπλέκονταιστηνμεταβολικήοδόηοποίαείναι υπεύθυνηγιατηναποβολήμικρότερουμέρουςτηςδόσης.To tiotropiumbromideακόμηκαισευπερ-θεραπευτικές συγκεντρώσειςδεναναστέλλειτοκυτόχρωμαCYP1Α1,1Α2,2Β6,2C9,2C19,2D6,2E1ή3Ασταανθρώπιναηπατικά μικροσώματα. Αποβολή: Οαποτελεσματικόςχρόνοςημίσειαςζωής του tiotropium κυμαίνεταιμεταξύ27-45ωρών μετάαπόεισπνοήσευγιείςεθελοντέςκαιασθενείςμεΧΑΠ.Οαποτελεσματικόςχρόνοςημιζωήςήταν34ώρεςσε ασθενείςμεάσθμα. Ηολικήκάθαρσηήταν880ml/minμετάαπόμιαενδοφλέβιαδόσησενέουςυγιείςεθελοντές. Τοχορηγούμενοενδοφλεβίως tiotropiumαποβάλλεταικατάκύριολόγοαμετάβλητοσταούρα (74%).Μετάαπόει- σπνοήτουδιαλύματοςαπόυγιείςεθελοντές,ηδιατωνούρωναποβολήείναι20,1-29,4%τηςδόσης,μετουπόλοιπο νααποτελείκατάκύριολόγοφάρμακοπουδεναπορροφάταιστοέντεροκαι τοοποίοαποβάλλεταιμέσω τωνκο- πράνων.Σεασθενείςμεάσθμα,το11,9% (0,595μg)τηςδόσηςαπεκκρίνεταιαμετάβλητοσταούραεντός24ωρών μετά τηδόσηστησταθεροποιημένηκατάσταση. Ηνεφρικήκάθαρση του tiotropiumυπερβαίνει τηνκάθαρσηκρε- ατινίνης,υποδεικνύονταςέκκρισησταούρα.Μετάαπόχρόνιαχορήγησηδιαεισπνοήςμίαφοράτηνημέρασεασθε- νείςμεΧΑΠ,ησταθεροποιημένηκατάστασηφαρμακοκινητικάεπετεύχθη τηνημέρα7χωρίςφαινόμεναάθροισης απόαυτό τοχρονικόσημείοκαιμετά. Γραμμικότητα/Μηγραμμικότητα: Το tiotropiumεπιδεικνύειγραμμικήφαρμα- κοκινητικήστοθεραπευτικότουεύροςανεξαρτήτωςφαρμακοτεχνικήςμορφής.γ)ΧαρακτηριστικάσεΑσθενείς: Γη- ριατρικοίασθενείς: Όπωςαναμένεται γιαόλα τααποβαλλόμενα κατά κύριο λόγοαπό τους νεφρούςφάρμακα,η αυξανόμενηηλικίασχετίστηκεμεμείωσητηςνεφρικήςκάθαρσηςτου tiotropium (347ml/minσεασθενείςμεΧΑΠ <65ετώνκαι275ml/minσεασθενείςμεΧΑΠ>65ετών).Αυτόδενείχεωςαποτέλεσμααντίστοιχηαύξησηστιςτιμές τηςAUC0-6,SSή τηςCmax,ss.Ηέκθεσηστο tiotropiumδεβρέθηκεναδιαφοροποιείταιμε τηνηλικίασεασθενείς με άσθμα. Ασθενείςμε νεφρικήανεπάρκεια: Μετά από χορηγήσεις του tiotropium μέσω εισπνοής μία φορά την ημέραστησταθεροποιημένη κατάστασησεασθενείςμεΧΑΠ,ηήπια νεφρικήανεπάρκεια (CLCR 50 -80ml/min) είχεωςαποτέλεσμαελαφράυψηλότερηAUC0-6,SS(μεταξύ1,8 -30%υψηλότερη)καιπαρόμοιεςτιμέςCmax,ss σε σύγκρισημε τουςασθενείςμεφυσιολογικήνεφρικήλειτουργία (CLCR >80ml/min).ΣεασθενείςμεΧΑΠμεμέτρια έωςβαριάνεφρικήδυσλειτουργία (CLCR <50ml/min)ηενδοφλέβιαχορήγησημιαςεφάπαξδόσης tiotropiumπρο- κάλεσεδιπλασιασμότηςσυνολικήςέκθεσης (82%υψηλότερηAUC0-4hκαι52%υψηλότερηCmax)σεσύγκρισημε τουςασθενείςμεΧΑΠμεφυσιολογικήνεφρικήλειτουργία,ηοποίαεπιβεβαιώθηκεαπότιςσυγκεντρώσειςπλάσματος μετάαπόεισπνοήξηράςκόνεως.Σεασθενείςμεάσθμαμεήπιανεφρικήδυσλειτουργία (CLCR 50-80ml/min)τοει- σπνεόμενο tiotropiumδενείχεωςαποτέλεσμασχετικέςαυξήσειςτηςέκθεσηςσεσύγκρισημεασθενείςμεφυσιο- λογική νεφρική λειτουργία. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να έχει οποιαδήποτεσχετικήεπίδρασηστηφαρμακοκινητικήτουtiotropium.Ηκάθαρσητουtiotropiumγίνεταικυρίωςμέσω νεφρικήςαποβολής (74%σενέουςυγιείςεθελοντές)καιαπλήςμηενζυμικήςεστερικήςδιάσπασηςπροςφαρμακο- λογικάαδρανήπροϊόντα. ΙάπωνεςασθενείςμεΧΑΠ: Σεμίασύγκρισηδιαφόρωνμελετών,οιμέσεςμέγιστεςσυγκεν- τρώσειςπλάσματος του tiotropium10λεπτάμετά τη χορήγηση τηςδόσηςστησταθεροποιημένηκατάστασηήταν 20% έως70%υψηλότερεςστους Ιάπωνεςσεσύγκρισημε τουςΚαυκάσιουςασθενείςμεΧΑΠ,μετάαπό εισπνοή tiotropiumαλλάδενυπήρχεένδειξηγιαυψηλότερηθνησιμότηταήκαρδιακόκίνδυνογιατους Ιάπωνεςασθενείςσε σύγκρισημετουςΚαυκάσιουςασθενείς.Μηεπαρκήφαρμακοκινητικάδεδομέναείναιδιαθέσιμαγιαάλλεςεθνικό- τητεςήφυλές. Παιδιατρικοίασθενείς: Άσθμα: Ημέγιστηκαιολική (AUCκαιέκκρισημέσω τωνούρων)έκθεσηστο tiotropiumήτανπαρόμοιαμεταξύτωνασθενώνμεάσθμαηλικίας6-11ετών,12-17ετώνκαιάνωτων18ετών.Βάσει τηςέκκρισηςσταούρα,ηολικήέκθεσηστο tiotropiumσεασθενείςηλικίαςαπό1έως5ετώνήταν52έως60%χα- μηλότερησεσχέσημετιςάλλεςμεγαλύτερεςηλικιακάομάδες.Ταδεδομέναολικήςέκθεσηςκατόπινπροσαρμογής στοεμβαδόνσωματικήςεπιφάνειαςβρέθηκεότιείναιπαρόμοιασεόλεςτιςομάδεςηλικιών.ΤοSpirivaRespimatχο- ρηγήθηκεστουςασθενείςηλικίαςαπό1έως5ετώνμεχρήσηαεροθάλαμουμεβαλβίδακαιμάσκαπροσώπου. XAΠ: ΔενυπήρχανπαιδιατρικοίασθενείςστοπρόγραμμακλινικώνμελετώντηςΧΑΠ (βλ.4.2). Κυστική Ίνωση: Τοεπίπεδο στοπλάσμα του tiotropiumσεασθενείςμεκυστική ίνωση ≥5ετών,έπειτααπόεισπνοή5μg tiotropium,ήταν10,1 pg/ml5λεπτάμετάτηδόσησεσταθεροποιημένηκατάστασηκαιμειώθηκεταχύτατααμέσωςμετά.Ηαναλογίατης διαθέσιμηςδόσηςσεασθενείςμε κυστική ίνωση <5 ετώνπου χρησιμοποίησαν ενδιάμεσοακροφύσιο καιμάσκα προσώπουήτανπερίπου3με4φορέςχαμηλότερηαπόαυτήπουπαρατηρήθηκεσεασθενείςμεκυστική ίνωση5 ετώνκαιάνω.Ηέκθεσησε tiotropiumσχετιζότανμε τοσωματικόβάροςσεασθενείςμεκυστική ίνωση <5ετών.δ) Φαρμακοκινητική/ΦαρμακοδυναμικήΣχέση:Δενυπάρχειάμεσησχέσημεταξύφαρμακοκινητικήςκαιφαρμακοδυ- ναμικής. 5.3Προκλινικάδεδο- μέναγιατηνασφάλεια: Πολλές επιδράσεις οι οποίες παρατη- ρήθηκαν σε τυπικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμε- νωνδόσεων καιαναπαραγωγι- κής τοξικότηταςθαμπορούσαν ναερμηνευθούνμεβάσητααν- τιχολινεργικά χαρακτηριστικά τουtiotropiumbromide.Τυπικά, σε ζώα παρατηρήθηκαν μει- ωμένηπρόσληψητροφής,ανα- στολήτηςαύξησηςτουσωματικούβάρους,ξηρότηταστόματοςκαιρινός,μειωμένηπαραγωγήδακρύωνκαισιέλου, μυδρίασηκαιαυξημένηκαρδιακήσυχνότητα.Άλλεςσχετικέςεπιδράσειςπουσημειώθηκανσεμελέτεςτοξικότητας επαναλαμβανόμενωνδόσεωνήταν:ήπιοςερεθισμόςτηςαναπνευστικήςοδούσεεπίμυςκαιμυς,πουεκδηλώθηκαν ωςρινίτιδακαιαλλαγέςτουεπιθηλίουτηςρινικήςκοιλότηταςκαιτουλάρυγγα,καιπροστατίτιδαμαζίμεπρωτεϊνικά αποθέματακαιλιθιάσειςστηνουροδόχοκύστηεπιμύων.Σενεαρούςεπίμυεςπουεκτέθηκαναπότην7ημέραμετά τηγένναέωςτησεξουαλικήωριμότητα,οι ίδιεςάμεσεςκαιέμμεσεςφαρμακολογικέςμεταβολέςπαρατηρήθηκαν, όπωςκαιστιςμελέτεςτοξικότηταςεπαναλαμβανόμενηςδόσης,καθώςκαιρινίτιδα.Δεσημειώθηκεσυστηματικήτο- ξικότητα καιδεβρέθηκαν τοξικολογικάσχετικέςδράσειςσεαναπτυξιακέςπαραμέτρους-κλειδιά,στην τραχείαή στηνανάπτυξηοργάνου-κλειδί.Επιβλαβείςεπιδράσεις,όσοναφοράστηνκύηση,στηνεμβρυϊκή/νεογνικήανάπτυξη, στοντοκετόήστηνανάπτυξημετάτοντοκετόθαμπορούσανμόνονακαταδειχθούνσεεπίπεδαδόσεωντοξικάγια τημητέρα.Το tiotropiumbromideδενυπήρξετερατογόνοσεεπίμυεςήκουνέλια.Σεμιαγενικήμελέτηαναπαραγω- γικότηταςκαιγονιμότηταςσεαρουραίους,δενυπήρξεένδειξηανεπιθύμητηςενέργειαςστηγονιμότηταήστιςεπι- δόσεις κατά το ζευγάρωμα οποιουδήποτε εκ των δύο γονέων υπό αγωγή ή του απογόνου τους σε οποιαδήποτε δοσολογία.Οιαναπνευστικές (ερεθισμός)καιουρογεννητικές (προστατίτιδα)μεταβολέςκαιηαναπαραγωγική το- ξικότηταπαρατηρήθηκανσετοπικέςήσυστηματικέςεκθέσειςμεγαλύτερεςαπό5φορέςτηςθεραπευτικήςδόσης. Μελέτεςγονοτοξικότηταςκαικαρκινογόνουδυναμικούδενέδειξανκάποιοειδικόκίνδυνογια τουςανθρώπους. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ: 6.1Κατάλογοςεκδόχων: Βενζαλκώνιο χλωριούχο,Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο, Ύδωρκεκαθαρμένο,Υδροχλωρικόοξύ3,6%(γιατηρύθμισητουpH) 6.2Ασυμβατότητες: Δενεφαρμόζεται. 6.3Διάρκειαζωής: 3έτη.Χρόνοςζωήςφυσιγγίουκατάτηχρήση:3μήνες.Χρόνοςζωήςσυσκευήςεισπνοήςκατάτη χρήση:1έτος.Συνιστώμενηχρήση:6φυσίγγιαανάσυσκευήεισπνοής.Σημείωση:Ηλειτουργικότητατηςεπαναχρη- σιμοποιούμενηςσυσκευήςεισπνοήςRESPIMATέχεικαταδειχθείσεελέγχουςγια540χρήσεις(οιοποίεςαντιστοιχούν σε9φυσίγγια). 6.4 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςκατά τηνφύλαξη τουπροϊόντος: Ναμηνκαταψύχεται. 6.5Φύσηκαι συστατικάτουπεριέκτη: Είδοςκαιυλικότουπεριέκτηπουέρχεταισεεπαφήμετοφαρμακευτικόπροϊόν:Τοδιάλυμα τοποθετείταισεέναφυσίγγιοπολυαιθυλενίου/πολυπροπυλενίουμεπώμααπόπολυπροπυλένιοπουσυνενώνεται μεδακτύλιοσφράγισηςαπόσιλικόνη.Τοφυσίγγιοεσωκλείεταισεένανκύλινδροαπόαλουμίνιο.Μεγέθησυσκευα- σιώνκαιπαρεχόμενεςσυσκευές:Μονήσυσκευασία:1επαναχρησιμοποιούμενησυσκευήεισπνοήςRespimatκαι1 φυσίγγιο,γιατηχορήγηση60εισπνοών (30θεραπευτικέςδόσεις).Τριπλήσυσκευασία:1επαναχρησιμοποιούμενη συσκευή εισπνοήςRespimatκαι3φυσίγγια, για τη χορήγηση60 εισπνοών (30θεραπευτικέςδόσεις) το καθένα. Μονήσυσκευασίαεπαναπλήρωσης:1φυσίγγιογιατηχορήγηση60εισπνοών (30θεραπευτικέςδόσεις).Τριπλήσυ- σκευασίαεπαναπλήρωσης:3φυσίγγιαγιατηχορήγηση60εισπνοών (30θεραπευτικέςδόσεις)τοκαθένα.Μπορεί ναμηνκυκλοφορούνόλεςοισυσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςαπόρριψης: Κάθεαχρησιμοποίητοφαρμα- κευτικόπροϊόνήάχρηστουλικόπρέπεινααπορρίπτεταισύμφωναμετιςκατάτόπους ισχύουσεςσχετικέςδιατάξεις. 7.ΚΑΤΟΧΟΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Boehringer Ingelheim InternationalGmbH,BingerStrasse173,D-55216 In- gelheim am Rhein, Γερμανία. 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ : Ελλάδα: 73768/15/13-9-2017, Κύπρος: 20301. 9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΠΡΩΤΗΣΕΓΚΡΙΣΗΣ /ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣΑΔΕΙΑΣ: Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: Ελλάδα: 20/03/2008,Κύπρος:14/03/2008.Ημερομηνίαανανέωσης:Ελλάδα:13/09/2017,Κύπρος;25/01/2018. 10.ΗΜΕ- ΡΟΜΗΝΙΑΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣΤΟΥΚΕΙΜΕΝΟΥ: Οκτώβριος2018. 11. ΛΙΑΝΙΚΗΤΙΜΗ: Συσκευασία1συσκευήRespimat +1φυσίγγιο:32,49€, Συσκευασία1φυσίγγιο:32,49€. Χορηγείταιμε ιατρικήσυνταγή. Μελέτη Τελικόσημείο SPIRIVARespimat Εικονικόφάρμακο %Μείωσης Τιμήp προσθήκη προσθήκη τουκινδύνου σε ICS α /LABA σε ICS α /LABA (95%CI) τουλάχιστον τουλάχιστον (N=453) (N=454) Δύομελέτες Ημέρεςέωςτην1ησοβαρή 282 γ 226 γ 21 β 0,0343 Φάσης ΙΙΙ, παρόξυνσηάσθματος (0,38) διάρκειας1 Μέσοςαριθμόςσοβαρών 0,530 0,663 20 δ 0,0458 έτους, παροξύνσεωνάσθματος/ (0,36) συγκεντρωτική ασθενή-έτος ανάλυση Ημέρεςέωςτην1η 315 γ 181 γ 31 β <0,0001 επιδείνωσητουάσθματος (18,42) Μέσοςαριθμόςεπιδεινώσεων 2,145 2,835 24 δ 0,0031 άσθματος/ασθενή-έτος (9,37) Μελέτη Τελικόσημείο SPIRIVA Εικονικό %Μείωσηςτου Τιμήp (Ν SPIRIVA ® , Respimat φάρμακο κινδύνου(Διάστημα N εικονικόφάρμακο ) εμπιστοσύνης95%) α ΜελέτεςΦάσης ΙΙΙ Μέρεςέωςτηνπρώτη 160 α 86 α 29 <0.0001 β ενόςέτους,συγκεν- παρόξυνσητηςΧΑΠ (16έως40) β τρωτικήανάλυσηδε- Μέσοποσοστόεπίπτωσης 0.78 γ 1.00 γ 22 0.002 γ δομένων δ (670,653) παρόξυνσηςανάασθενή-έτος (8έως33) γ Χρόνοςέωςτηνπρώτηνοσηλεία 25 0.20 β λόγωπαρόξυνσηςΧΑΠ (-16έως51) β Μέσοποσοστόεπίπτωσηςνοση- 0.09 γ 0.11 γ 20 0.096 γ λείαςλόγωπαρόξυνσηςανά (-4έως38) γ ανάασθενή-έτος Μελέτηπαροξύνσεων Μέρεςέωςτηνπρώτη 169 α 119 α 31 <0.0001 β Φάσης ΙΙΙβενόςέτους παρόξυνσητηςΧΑΠ (23έως37) β (1939,1953) Μέσοποσοστόεπίπτωσης 0.69 γ 0.87 γ 21 <0.0001 γ παρόξυνσηςανάασθενή-έτος (13έως28) γ Χρόνοςέωςτηνπρώτηνοσηλεία 27 0.003 β λόγωπαρόξυνσηςτηςΧΑΠ (10έως41) β Μέσοποσοστόεπίπτωσης 0.12 γ 0.15 γ 19 0.004 γ νοσηλείαςλόγωπαρόξυνσης (7έως30) γ ανάασθενή-έτος ΕικονικόΦάρμακοN(%) SpirivaRespimatN(%) Αριθμόςασθενών 34(100,0) 31(100,0) ΑσθενείςμεοποιοδήποτεΑΕ 25(73,5) 18(58,1) Ρινοφαρυγγίτιδα 5(14,7) 2(6,5) Λοίμωξητουανώτερουαναπνευστικούσυστήματος 1(2,9) 5(16,1) Άσθμα* 10(29,4) 2(6,5) Πυρεξία 6(17,6) 3(9,7) Όλοιοιασθενείς (Ν Spiriva =176, N Εικονικόφάρμακο =168) Μέσο (Διάστημαεμπι- στοσύνης95%) Τιμήp Μέσο (Διάστημαεμπι- στοσύνης95%) Τιμήp Μέσο (Διάστημα εμπιστοσύνης95%) Μέσο (Διάστημα εμπιστοσύνης95%) Όλοιοιασθενείς (Ν Spiriva =293, N Εικονικόφάρμακο =147) ≤11έτη (Ν Spiriva =95, N Εικονικόφάρμακο =47) ≥12έτη (Ν Spiriva =198, N Εικονικόφάρμακο =100) FEV 1 AUC 0-4h (%αναμενόμενο) α απόλυτεςμεταβολές 3.39 (1.67,5.12) <0.001 1.64 (-0.27,3.55) 0.092 -0.63 (-4.58,3.32) 2.58 (0.50,4.65) FEV 1 AUC 0-4h (λίτρα) - απόλυτες μεταβολές 0.09 (0.05,0.14) <0.001 0.07 (0.02,0.12) 0.010 0.01 (-0.07,0.08) 0.10 (0.03,0.17) Φάση ΙΙ Φάση ΙΙΙ ΚατώτεροFEV 1 (%αναμενόμενο) α - απόλυτεςμεταβολές 2.22 (0.38,4.06) 0.018 1.40 (-0.50,3.30) 0.150 -1.24 (-5.20, -2.71) 2.56 (0.49,4.62) ΚατώτεροFEV 1 (%αναμενόμενο) α - απόλυτεςμεταβολές 0.06 (0.01,0.11) 0.028 0.07 (0.02,0.12) 0.012 -0.01 (-0.08,0.06) 0.10 (0.03,0.17) ≤11ετών ≥12ετών N Εικονικόφάρμακο =96 Ν Spiriva =158 N Εικονικόφάρμακο =215 Ν Spiriva =307 7.3 7.0 Κοιλιακόςπόνος 5.1 6.2 1.0 1.9 Δυσκοιλιότητα 2.3 2.6 0.0 0.0 Σύνδρομοαπόφραξηςτελικούεντέρου 1.4 1.3 34.4 36.7 Λοιμώξειςαναπνευστικούσυστήματος 28.4 28.3 1.0 5.1 Παραγωγήπτυέλωναυξημένη 5.6 6.2 10.4 14.6 Παροξύνσεις 18.6 17.9 Bοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Aναφέρατε ΌΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΌΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την “KITPINH KAPTA”