Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #182

υπήρξεμιααύξησηστιςσκελετικέςμεταβολές«μειωμένηοστεοποίησηστερνιδίων»στηνομάδα τηςυψηλήςδόσηςεζετιμίμπης/ατορβαστατίνης.Αυτόμπορείνασχετίζεταιμε τηνμείωσηπουπαρατηρήθηκεστοσωματικόβάρος τωνεμβρύων.Σεκουνέλιασεκατάστασηκύησηςπαρατηρήθηκεχαμηλήσυχνότηταεμφάνισηςσκελετικώνδυσμορφιών (συνενωμένωνστερνιδίων,συνενωμένωνουραίωνσπονδύλωνκαιασύμμετρωνμεταβολώνστερνιδίων).ΘηλασμόςΤοZATEVENαντενδείκνυταικατά τη διάρκεια τουθηλασμού. Ατορβαστατίνη: Δενείναιγνωστόεάνηατορβαστατίνηήοιμεταβολίτες τηςαπεκκρίνονταιστοανθρώπινογάλα.Στουςαρουραίους,οισυγκεντρώσεις τηςατορβαστατίνηςκαι τωνενεργών τηςμεταβολιτώνστοπλάσμαείναι ίδιεςμεαυτέςστογάλα (βλέπεπαράγραφο5.3).Εξαιτίας τηςπιθανότηταςσοβαρώνανεπιθύμητωνενεργειών,οιγυναίκεςπουλαμβάνουνZATEVENδεθαπρέπειναθηλάζουν τανεογνά τους (βλέπεπαράγραφο4.3).Ηατορβαστατίνηαντενδείκνυται κατάτηδιάρκειατουθηλασμού (βλέπεπαράγραφο4.3). Εζετιμίμπη: Ηεζετιμίμπηδεθαπρέπειναχρησιμοποιείταικατάτηδιάρκειατηςγαλουχίας.Μελέτεςσεαρουραίουςέχουνδείξειότιηεζετιμίμπηεκκρίνεταιστομητρικόγάλα.Δενείναιγνωστόεάνηεζετιμίμπηεκκρίνεταιστοανθρώπινομητρικόγάλα.ΓονιμότηταΔενέχουνδιεξαχθείμελέτεςγονιμότηταςμετοZATEVEN. Ατορβαστατίνη: Σεμελέτεςπουδιεξήχθησανσεζώα,ηατορβαστατίνηδενείχεκαμίαεπίδρασηστηγονιμότητααρρένωνή θηλέων. Εζετιμίμπη: Ηεζετιμίμπηδενείχεκαμίαεπίδρασηστηγονιμότητααρρένωνήθηλέωναρουραίων. 4.7Επιδράσειςστην ικανότηταοδήγησηςκαιχρήσηςμηχανημάτων ΤοZATEVENέχειασήμαντηεπίδρασηστην ικανότηταοδήγησηςκαιχειρισμούμηχανημάτων.Παρ’όλααυτά,κατάτηνοδήγησηοχημάτωνήκατάτοχειρισμόμηχανημάτων,θαπρέπειναληφθείυπόψηότιέχειαναφερθείζάλη. 4.8Ανεπιθύμητεςενέργειες ΚατάλογοςσεμορφήπίνακατωνανεπιθύμητωνενεργειώνΟισυχνότητες ορίζονταιως:πολύΣυχνή ( ≥ 1/10),Συχνή ≥ 1/100,<1/10),ΌχιΣυχνή( ≥ 1/1000,<1/100),Σπάνια ( ≥ 1/10.000,<1/1000),καιπολύΣπάνια (<1/10.000)καιάγνωστες (δενμπορείνααξιολογηθείαπό ταδιαθέσιμαδεδομένα). Κατηγορία Οργανικού Συστήματος ΑνεπιθύμητηΕνέργεια Συχνότητα Ατορβαστατίνη Εζετιμίμπη Εζετιμίμπη + Στατίνη Λοιμώξεις και Παρασιτώσεις Ρινοφαρυγγίτιδα Συχνή Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Θρομβοπενία Σπάνια Άγνωστη* Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Αλλεργικές αντιδράσεις Συχνή Αναφυλακτικές αντιδράσεις Πολύ σπάνια Υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμού, αναφυλαξίας και αγγειοοιδήματος Άγνωστη* Διαταραχές μεταβολισμού και διατροφής Υπεργλυκαιμία Συχνή Υπογλυκαιμία, αύξηση βάρους, ανορεξία Όχι συχνή Μειωμένη όρεξη Όχι συχνή Ψυχιατρικές διαταραχές Εφιάλτες, αϋπνία Όχι συχνή Κατάθλιψη Άγνωστη* Διαταραχές του νευρικού συστήματος Κεφαλαλγία Συχνή Συχνή Ζάλη Όχι συχνή Άγνωστη* Υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία Όχι συχνή Παραισθησία Όχι συχνή Άγνωστη* Όχι συχνή Περιφερική νευροπάθεια Σπάνια Οφθαλμικές διαταραχές Θαμπή όραση Όχι Συχνή Οπτική διαταραχή Σπάνια Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Εμβοές Όχι συχνή Απώλεια ακοής Πολύ σπάνια Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη Συχνή Βήχας Όχι Συχνή Δύσπνοια Άγνωστο* Διαταραχές του γαστρεντερικού Μετεωρισμός, διάρροια Συχνή Συχνή Δυσκοιλιότητα Συχνή Άγνωστο* Ναυτία, δυσπεψία Συχνή Όχι Συχνή Έμετος, ερυγή Όχι συχνή Παγκρεατίτιδα Όχι συχνή Άγνωστο* Κοιλιακό άλγος Όχι συχνή Συχνή Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Όχι συχνή Ξηροστομία, γαστρίτιδα Όχι συχνή Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Ηπατίτιδα Όχι συχνή Άγνωστη* Χολόσταση Σπάνια Ηπατική ανεπάρκεια Πολύ σπάνια Χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα Άγνωστη* Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός Όχι συχνή Όχι συχνή Αλωπεκία Όχι συχνή Αγγειονευρωτικό οίδημα, πομφολυγώδης δερματίτιδα, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης Σπάνια Πολύμορφο ερύθημα Σπάνια Άγνωστη* Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Αρθραλγία, μυϊκοί σπασμοί Συχνή Όχι Συχνή Οίδημα αρθρώσεων Συχνή Άλγος άκρων, οσφυαλγία Συχνή Όχι συχνή Μυϊκή κόπωση Όχι συχνή Μυϊκή αδυναμία Όχι Συχνή Όχι Συχνή Αυχεναλγία Όχι συχνή Όχι συχνή Μυαλγία Συχνή Άγνωστη* Συχνή Μυοσίτιδα, τενοντίτιδα (μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη) Σπάνια Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια Άγνωστη Μυοπάθεια/ραβδομυόλυση/Ρήξη μυός Σπάνια Άγνωστη* Σύνδρομο προσομοιάζον με ερυθηματώδη λύκο Πολύ σπάνια Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γυναικομαστία Πολύ σπάνια Αγγειακές διαταραχές Έξαψη, υπέρταση Όχι συχνή Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Περιφερικό οίδημα Όχι συχνή Όχι Συχνή Εξασθένηση Όχι συχνή Άγνωστη* Όχι συχνή Θωρακικό άλγος Όχι συχνή Όχι Συχνή Κόπωση Όχι συχνή Συχνή Αίσθημα κακουχίας, πυρεξία Όχι συχνή Άλγος Όχι συχνή Παρακλινικές εξετάσεις Μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, αυξημένη κρεατινο-φωσφο-κινάση αίματος Συχνή Λευκοκύτταρα ούρων θετικά Όχι συχνή Αυξημένη ALT και/ή AST Όχι συχνή Συχνή Αυξημένη CPK αίματος, αυξημένη γ-γλουταμυλ΄- τρανσφεράση, μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας Όχι συχνή *Εμπειρίαμετά τηνκυκλοφορία (μεήχωρίςστατίνη) Έχουναναφερθείοιακόλουθεςανεπιθύμητεςενέργειεςμεορισμένεςστατίνες: - σεξουαλικήδυσλειτουργία - κατάθλιψη - εξαιρετικέςπεριπτώσειςδιάμεσηςπνευμονοπάθειας, ιδιαίτεραμεμακροχρόνιαθεραπεία (βλέπεπαράγραφο4.4) - σακχαρώδηςδιαβήτης:ησυχνότηταεξαρτάταιαπό τηνπαρουσίαή τηναπουσίαπαραγόντωνκινδύνου (γλυκόζηαίματοςνηστείας ≥ 5.6mmol/L,BMI > 30kg/m 2 ,αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικόυπέρτασης) ΑναφοράπιθανολογούμενωνανεπιθύμητωνενεργειώνΗαναφοράπιθανολογούμενωνανεπιθύμητωνενεργειώνμετάαπότηχορήγησηάδειαςκυκλοφορίαςτουφαρμακευτικούπροϊόντοςείναισημαντική.Επιτρέπειτησυνεχήπαρακολούθησητηςσχέσηςοφέλους-κινδύνουτουφαρμακευτικούπροϊόντος.Ζητείταιαπότουςεπαγγελματίεςτουτομέατηςυγειονομικήςπερίθαλψηςνααναφέρουνοποιεσδήποτεπιθανολογούμενεςανεπιθύμητεςενέργειεςμέσω:ΕλλάδαΕθνικόςΟργανισμόςΦαρμάκων Μεσογείων284,GR-15562Χολαργός,Αθήνα,Τηλ :+302132040380 /337,Φαξ :+302106549585 , Ιστότοπος :http://www.eof.gr 4.9Υπερδοσολογία Σεπερίπτωσηυπερδοσολογίας,θαπρέπειναληφθούνσυμπτωματικάκαιυποστηρικτικάμέτρα.ΘαπρέπειναπραγματοποιούνταιεξετάσειςτηςηπατικήςλειτουργίαςκαιναελέγχονταιταεπίπεδατηςCPKστονορό. Εζετιμίμπη: Σεκλινικέςμελέτες,ηχορήγησητηςεζετιμίμπης,50mgτηνημέρασε15υγιήάτομαμέχρικαι14ημέρες,ή40mgτην ημέρασε18ασθενείςμεπρωτοπαθήυπερχοληστερολαιμίαμέχρικαι56ημέρες,ήτανγενικάκαλάανεκτή.Έχουναναφερθείλίγεςπεριπτώσειςυπερδοσολογίαςαπό τιςοποίεςοιπερισσότερεςδενέχουνσυσχετιστείμεανεπιθύμητεςενέργειες.Οιανεπιθύμητεςενέργειεςπουέχουναναφερθείδενείναισοβαρές.Στα ζώα,δενπαρατηρήθηκε τοξικότηταμετάαπόεφάπαξαπό τουστόματοςδόση5.000mg/kgεζετιμίμπηςσεαρουραίουςκαιποντίκιακαι3.000mg/kgσεσκύλους. Ατορβαστατίνη: Λόγωτηςεκτεταμένηςδέσμευσηςτουφαρμάκουμετιςπρωτεΐνεςτουπλάσματος,ηαιμοκάθαρσηδεναναμένεταιναβελτιώσεισημαντικάτηνκάθαρσητηςατορβαστατίνης. 5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτικήκατηγορία:Υπολιπιδαιμικοίπαράγοντες,αναστολείςτηςαναγωγάσηςτου3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρικούσυνενζύμουΑ (HMGCoA)σεσυνδυασμόμεάλλουςυπολιπιδαιμικούςπαράγοντες,κωδικόςATC:C10BA05Μηχανισμόςδράσης Ταυψηλάεπίπεδαχοληστερόληςστοαίμαπροέρχονταιαπόεντερικήαπορρόφησηκαιενδογενήβιοσύνθεσηχοληστερόλης.ΤοZATEVENπεριέχειεζετιμίμπηκαιατορβαστατίνη,δύοπαράγοντεςπουελαττώνουν ταλιπίδιαμεαλληλοσυμπληρούμενουςμηχανισμούςδράσης. μείωσηςλιπιδίωνμεεπιπλέονμηχανισμούςδράσης. Εζετιμίμπη: Ομοριακόςστόχος τηςΕζετιμίμπηςείναιομεταφορέαςστερόλης,Niemann-PickC1Like1(NPC1L1),οοποίοςείναιυπεύθυνοςγια τηνεντερικήαπορρόφηση της χοληστερόλης και τωνφυτοστερολών.Ηεζετιμίμπηαναστέλλει τηνεντερικήαπορρόφηση της χοληστερόληςστιςψηκτροειδείςπαρυφές του λεπτούεντέρου καιμειώνει τημεταφορά τηςεντερικής χοληστερόληςστοήπαρ.Έχειαποδειχτείότιηεζετιμίμπηαναστέλλει>50-55% τηςαπορρόφησης της χοληστερόληςστουςασθενείςμεήπιαέωςμέτριαυπερχολιστερολαιμία.Διεξήχθημίασειράπροκλινικώνμελετών για να καθοριστείηεπιλεκτικότητα τηςεζετιμίμπηςστηναναστολή της απορρόφησης τηςχοληστερόλης.Ηεζετιμίμπηανέστειλε τηναπορρόφηση της [ 14 C]-χοληστερόληςχωρίςκαμίαεπίδρασηστηναπορρόφηση των τριγλυκεριδίων, τωνλιπαρώνοξέων, τωνχολικώνοξέων, τηςπρογεστερόνης, τηςαιθινυλοιστραδιόλης,ή τωνλιποδιαλυτώνβιταμινώνΑκαιD. Ατορβαστατίνη: Ηατορβαστατίνη,σεαντίθεση,είναιέναςεκλεκτικός,ανταγωνιστικόςαναστολέας τηςβιοσύνθεσης τηςχοληστερόληςστοήπαρ.Αναστέλλει τηνHMG-CoAαναγωγάση, τοένζυμοπουείναι υπεύθυνογιατημετατροπήτου3-υδροξυ-3-μεθυλο-γλουταρυλο-συνενζύμουΑσεμεβαλονικό,πρόδρομηουσίατωνστερολών,συμπεριλαμβανόμενηςκαιτηςχοληστερόλης.Τατριγλυκερίδιακαιηχοληστερόληστοήπαρενσωματώνονταιστιςπολύχαμηλήςπυκνότηταςλιποπρωτεΐνες(VLDL),τιςλεγόμενεςμεταφορικέςπρωτεΐνες. Αυτέςοιμεταφορικέςπρωτεΐνεςαπελευθερώνονταιστοπλάσμα,ώστεναμεταφερθείηχοληστερόληστουςπεριφερικούς ιστούς.Οιχαμηλήςπυκνότηταςλιποπρωτεΐνες (LDL)σχηματίζονταιαπότιςVLDLκαικαταβολίζονταικυρίωςμέσωτωνυποδοχέωνυψηλήςχημικήςσυγγένειαςπροςτιςLDL.Ηατορβαστατίνημειώνειτηχοληστερόληστοπλάσμακαιτιςσυγκεντρώσειςτωνλιποπρωτεΐνώνστονορό,αναστέλλονταςτηνHMG-CoAαναγωγάσηκαιακολούθωςτηβιοσύνθεσητηςχοληστερόληςστοήπαρκαιαυξάνειτοναριθμότωνLDLυποδοχέωνστηνεπιφάνειατωνηπατικώνκυττάρων,ταοποίαπροσλαμβάνουνκαικαταβολίζουνπερισσότεροτηνLDL.Ηατορβαστατίνη ελαττώνει τηνπαραγωγήLDL και τοναριθμό τωνσωματιδίωνLDL.Ηατορβαστατίνηπροκαλείέκδηλη καιπαρατεταμένηαύξηση τηςδραστικότητας τωνLDLυποδοχέων,σεσυνδυασμόμεμιαωφέλιμημεταβολή τηςποιότητας των κυκλοφορούντωνσωματιδίων τηςLDL.Ηατορβαστατίνηείναιαποτελεσματικήστημείωση τηςLDL-Cσεασθενείςμεομόζυγοοικογενήυπερχοληστερολαιμία,ένανπληθυσμόπουσυνήθωςδενανταπκρίνεταισταφαρμακευτικάπροϊόνταπουμειώνουν τα λιπίδια.Η ατορβαστατίνηέχειαποδειχτείότιμειώνει τιςσυγκεντρώσεις τηςολικήςχοληστερόλης (30% -46%), τηςLDL-C (41%-61%), τηςαπολιποπρωτεΐνηςΒ (34%-50%),και τριγλυκεριδίων (14%-33%),ενώπαράλληλαπροκαλείποικίλεςαυξήσειςστηνHDL-Cκαι τηναπολιποπρωτεΐνηΑ1σεμίαμελέτηδόσης-αποτελέσματος.Τααποτελέσματαείναι το ίδιοσταθεράσεασθενείςμεετερόζυγοοικογενήυπερχοληστερολαιμία,μηοικογενείς τύπουςυπερχοληστερολαιμίας,καισεμεικτήυπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανόμενωνκαιτωνασθενώνμεμη ινσουλινοεξαρτώμενοσακχαρώδηδιαβήτη.Τοπροϊόνσυνδυασμούμειώνειγιατολόγοαυτότηναυξημένησυνολικήχοληστερόλη (total-C),τηνLDL-C,τηναπολιποπρωτεΐνηΒ (ApoB),τατριγλυκερίδια (TG),καιαυξάνειτηλιποπρωτεϊνικήχοληστερόληυψηλήςπυκνότητας (HDL-C)μέσααπότηδιπλήαναστολήτηςαπορρόφησηςκαιτηςσύνθεσηςτηςχοληστερόλης.Σεμίαμελέτηελεγχόμενημεεικονικόφάρμακο (placebo),τυχαιοποιήθηκαν628ασθενείς μευπερλιπιδαιμίαναλάβουνεικονικόφάρμακο,εζετιμίμπη (10mg),ατορβαστατίνη (10mg,20mg,40mg,ή80mg),ήσυγχορηγημούμενηεζετιμίμπηκαιατορβαστατίνη ισοδύναμημεΑτορβαστατίνη/Εζετιμίμπη (10/10,10/20,10/40και10/80)έωςκαι12βδομάδες.Οιασθενείςπουλάμβανανόλες τιςδοσολογίεςΑτορβαστατίνης/Εζετιμίμπηςσυγκρίθηκανμεαυτούςπουλάμβανανόλες τιςδοσολογίεςατορβαστατίνης.ΗΑτορβαστατίνη/Εζετιμίμπημείωσεσημαντικά τηνολική-C, τηνLDL-C, τηνApo B, ταTG,και τημη-HDL-C,καιαύξησε τηνHDL-Cσημαντικάπερισσότεροαπόότιηατορβαστατίνημόνη της.Σεμίαπολυκεντρική, τυχαιοποιημένη,διπλά τυφλήμελέτη,621ενήλικοιασθενείςμεετερόζυγοοικογενήυπερχοληστερολαιμία (HeFH),στεφανιαίακαρδιακήνόσο,ήπολλαπλούς (≥2)παράγοντεςκαρδιαγγειακούκινδύνουκαιLDL-C ≥130mg/dL,μετάαπόέναανοικτόπρόγραμμασταθεροποίησηςγιαεισαγωγήστημελέτηδιάρκειας6έως8βδομάδωνμεδίαιτακαιλήψηατορβαστατίνης (10mg τηνημέρα),έλαβανατορβαστατίνη10mg+εζετιμίμπη10mgήατορβαστατίνη20mg.Ηδόση τηςατορβαστατίνηςδιπλασιάστηκεκαιστιςδύοομάδεςμετάαπό4βδομάδες,9βδομάδες,ήκαι ταδύοόταν ταεπίπεδα τηςLDL-Cδενήτανστοστόχο≤100mg/dLμέχρι τομέγιστο των40mgστηνομάδαπουλάμβανε τοσυνδυασμόκαι τα80mgστηνομάδα τηςμονοθεραπείας.Ηαναλογία τωνατόμωνπουέφτασαν τοστόχο τους, τηνLDL-C≤100mg/dL,ήτανσημαντικάυψηλότερηστην ομάδα τουσυνδυασμούαπ’ότιστηνομάδα τηςμονοθεραπείαςμεατορβαστατίνη (22%vs7%,P<0.01).Στις4βδομάδες, ταεπίπεδα τηςLDL-C, των τριγλυκεριδίων,και τηςnon-HDLχοληστερόληςμειώθηκανσημαντικάπερισσότερομε τηθεραπείασυνδυασμούπαράμε τοδιπλασιασμό τηςδόσης τηςατορβαστατίνης (LDL-C -22.8%versus -8.6%;P<0.01).Σεμίαάλλη τυχαιοποιημένη,διπλά τυφλή,ελεγχόμενημεεικονικόφάρμακο (placebo) μελέτη,450ασθενείςμευπερχοληστερολαιμίαμε στεφανιαίανόσοπουδενείχανπετύχειτονστόχοτηςLDL-C≤2.60mmol/L,ενώλάμβανανμίασταθερήδόσηατορβαστατίνης10ή20mgτηνημέραγια≥6βδομάδες,έλαβανείτεατορβαστατίνη+εζετιμίμπηήατορβαστατίνη+εικονικόφάρμακο.Σημαντικάπερισσότεροιασθενείςπέτυχαντονστόχογια LDL-C≤2,6mmol/Lμετηνεζετιμίμπηαπ’ότιμετοplacebo (81,3vs.21,8%,p<or=0,001).Σεσύγκρισημετοεικονικόφάρμακο,ησυγχορήγησητηςεζετιμίμπηςμε ατορβαστατίνηοδήγησε σεσημαντικά (P≤0,001)μεγαλύτερεςμειώσειςστηνLDL-C,ολικήχοληστερόλη,TG,non-HDL-C,καιτηναπολιποπρωτεΐνηΒ.ΗHDL-Cαυξήθηκεσημαντικά (P≤0,05). 5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Τοπροϊόνσυνδυασμούέχειαποδειχθείότιείναιβιοϊσοδύναμομετησυγχορήγησηαντίστοιχωνδόσεων δισκίωνεζετιμίμπηςκαιατορβαστατίνης.Απορρόφηση Εζετιμίμπη Μετάτηναπότουστόματοςχορήγηση,ηεζετιμίμπηαπορροφάταιταχέωςκαισυζεύγνυταισεμεγάλοβαθμόμεέναφαρμακολογικά ενεργόφαινολικόγλυκουρονίδιο (γλυκουρονίδιο τηςεζετιμίμπης).Οιμέσεςμέγιστεςσυγκεντρώσειςστοπλάσμα (Cmax)εμφανίζονταιμέσασε1με2ώρεςγια τογλυκουρονίδιο τηςεζετιμίμπηςκαισε4με12ώρεςγια τηνεζετιμίμπη.Ηαπόλυτηβιοδιαθεσιμότητα τηςεζετιμίμπηςδενμπορείναπροσδιορισθείεπειδή τοσυστατικόείναιουσιαστικάαδιάλυτοσευδατικάδιαλύματα,πουείναικατάλληλαγιαενέσιμα.Η ταυτόχρονηχορήγηση τροφής (γεύματαπλούσιασελιπαράήμη-λιπαράγεύματα) δενείχεεπίδρασηστηβιοδιαθεσιμότητατηςαπότουστόματοςχορηγούμενηςεζετιμίμπης,όταναυτήχορηγήθηκεωςδισκίατων10mg. Ατορβαστατίνη Ηατορβαστατίνηαπορροφάταιταχέωςμετάαπό τηναπότουστόματοςχορήγηση.Οιμέγιστεςσυγκεντρώσειςτηςστοπλάσμα (Cmax)συμβαίνουνεντός1-2ωρών.Οβαθμός τηςαπορρόφησηςαυξάνεταιαναλογικάμετηδόσηατορβαστατίνης.Μετάαπότηναπότουστόματοςχορήγηση,ταδισκίαατορβαστατίνηςέχουνβιοδιαθεσιμότητα ίσημε το 95%έως99%τωνπόσιμωνδιαλυμάτων της.Ηαπόλυτηβιοδιαθεσιμότητα τηςατορβαστατίνηςείναιπερίπου12%καιστησυστηματικήκυκλοφορίαηδιαθεσιμότητα τηςανασταλτικήςδράσης τηςστηνHMG-CoAαναγωγάσηείναιπερίπου30%.Ηχαμηλήδιαθεσιμότητά τηςστηνκυκλοφορίααποδίδεταιστηνκάθαρσή τηςστογαστρεντερικόβλεννογόνοπρινεισέλθεισεαυτήνκαι/ήστονηπατικόμεταβολισμόπρώτηςδιόδου.Κατανομή Εζετιμίμπη Ηεζετιμίμπηκαι τογλυκουρονίδιο τηςεζετιμίμπης δεσμεύονταικατά99,7%και88έως92%με τιςπρωτεΐνες τουπλάσματοςστονάνθρωπο,αντίστοιχα. Ατορβαστατίνη Ομέσοςόγκος τηςκατανομής τηςατορβαστατίνηςείναιπερίπου381L.Ηατορβαστατίνησυνδέεταισεποσοστό≥98%με τιςπρωτεΐνες τουπλάσματος.Βιομετασχηματισμός Εζετιμίμπη Ηεζετιμίμπημεταβολίζεταικυρίωςστολεπτόέντεροκαι τοήπαρμέσααπό τηγλυκουρονικήσύζευξη (μίααντίδρασηφάσης ΙΙ)μεεπακόλουθηχολικήαπέκκριση.Έχειπαρατηρηθείελάχιστος οξειδωτικόςμεταβολισμός (μίααντίδρασηφάσης Ι)σεόλαταείδηπουαξιολογήθηκαν.Ηεζετιμίμπηκαιτογλυκουρονίδιοτηςεζετιμίμπηςείναιτακύριαπαράγωγατουφαρμάκουπουανιχνεύθηκανστοπλάσμασυνιστώνταςπερίπουτο10έως20%καιτο80έως90%τουσυνολικούφαρμάκουστοπλάσμα,αντιστοίχως.Τόσοηεζετιμίμπηόσοκαιτογλυκουρονίδιοτηςεζετιμίμπηςαπεκκρίνονταιβραδέωςαπότοπλάσμαμεαποδεδειγμένησημαντικήεντεροηπατικήανακύκλωση.Οχρόνοςημιζωήςγια τηνεζετιμίμπηκαιτογλυκουρονίδιοτηςεζετιμίμπηςείναιπερίπου22ώρες. Ατορβαστατίνη ΗατορβαστατίνημεταβολίζεταιαπότοκυτόχρωμαP4503A4σεόρθο-καιπαραϋδροξυλιωμέναπαράγωγακαιδιάφοραπροϊόνταβ-οξείδωσης.Εκτόςτωνάλλωνμεταβολικώνοδώνταπροϊόντααυτάμεταβολίζονταιεπιπλέονμέσωτηςγλυκουρονιδίωσης. Invitro ,ηαναστολήτηςHMG-CoAαναγωγάσηςαπότουςόρθο-καιπαραϋδροξυλιωμένουςμεταβολίτεςείναι ισοδύναμημεαυτήτηςατορβαστατίνης.Περίπου το70%τηςανασταλτικήςεπίδρασηςεπίτηςκυκλοφορούσαςHMG-CoAαναγωγάσηςαποδίδεταιστουςενεργούςμεταβολίτεςτηςατορβαστατίνης.Αποβολή Εζετιμίμπη Μετάτηναπότουστόματοςχορήγηση 14 C-εζετιμίμπης (20mg)σεανθρώπους,ησυνολικήεζετιμίμπηαντιπροσώπευεπερίπουτο93%τηςσυνολικήςραδιενέργειαςστοπλάσμα.Περίπουτο78%καιτο11%τηςχορηγηγηθείσαςραδιενέργειαςανακτήθηκεστακόπρανακαιταούρα,αντίστοιχα,σεμίαπερίοδοσυλλογής10ημερών. Μετάαπό48ώρες,δενυπήρχανανιχνεύσιμαεπίπεδαραδιενέργειαςστοπλάσμα. Ατορβαστατίνη Ηατορβαστατίνηείναιυπόστρωματωνμεταφορέωντουήπατος,τουπολυπεπτιδίουμεταφοράςοργανικώνανιόντων1B1 (OATP1B1)καιτου1B3 (OATP1B3)μεταφορέα.ΟιμεταβολίτεςτηςατορβαστατίνηςείναιυποστρώματατουOATP1B1.Ηατορβαστατίνηταυτοποιήθηκεεπίσηςωςυπόστρωματηςσχετιζόμενηςμεαντίστασησεπολλαπλάφάρμακαπρωτεΐνης1 (MDR1)καιτηςπρωτεΐνηςαντίστασης στονκαρκίνοτουμαστού (BCRP),οιοποίεςενδέχεταιναπεριορίσουντηνεντερικήαπορρόφησηκαιτηχολικήκάθαρσητηςατορβαστατίνης.Ηατορβαστατίνηαποβάλλεταικυρίωςστηχολήμετάαπόηπατικόκαι/ήεξωηπατικόμεταβολισμό.Ωστόσο,τοφαρμακευτικόπροϊόνδεφαίνεταιναυφίσταταισημαντικήεντεροηπατικήεπανακυκλοφορία.Ομέσοςχρόνοςημιζωήςαποβολήςπλάσματοςτηςατορβαστατίνηςστουςανθρώπουςείναιπερίπου14ώρες.Οχρόνοςημίσειας ζωήςτηςανασταλτικήςτης δράσηςστηναναγωγάσηHMG-CoAείναιπερίπου20-30ώρεςεξαιτίας τωνενεργώνμεταβολιτών της.Παιδιατρικόςπληθυσμός Εζετιμίμπη Ηαπορρόφησηκαιομεταβολισμός τηςεζετιμίμπηςείναιπαρόμοιοιμεταξύπαιδιώνκαιεφήβων (10έως18ετών)καιενηλίκων.Μεβάση τησυνολικήεζετιμίμπη,δενυπάρχουνφαρμακοκινητικέςδιαφορέςμεταξύεφήβωνκαιενηλίκων.Δενυπάρχουνδιαθέσιμαστοιχείαφαρμακοκινητικής στονπαιδιατρικόπληθυσμόηλικίας<10ετών.Ηκλινικήεμπειρίασε παιδιατρικούςκαιεφήβουςασθενείς (ετών9έως17)περιορίζεταισεασθενείςμεομόζυγοοικογενήυπερχοληστερολαιμία (HoFH)ήσιτοστερολαιμία. Ατορβαστατίνη Σεμίαανοικτήμελέτη,διάρκειας8-εβδομάδων,παιδιατρικοίασθενείς (ηλικίας6-17ετών)Σταδίου1Tanner (N=15)καιΣταδίου2Tanner (N=24)μεετερόζυγοοικογενήυπερχοληστερολαιμίακαιμεαρχικήτιμήτηςLDL-C≥4mmol/Lακολούθησανθεραπείαμεμασώμεναδισκίαατορβαστατίνηςτων5ή10mgήμεεπικαλυμμέναμε λεπτόυμένιοδισκίαατορβαστατίνης των10ή20mgμίαφοράημερησίως,αντίστοιχα.Τοσωματικόβάροςήτανημοναδικήσημαντικήμεταβλητήστομοντέλοφαρμακοκινητικής τηςπληθυσμιακήςομάδας τηςατορβαστατίνης.Ηφαινομενικήκάθαρση τηςαπό τουστόματοςατορβαστατίνηςσεπαιδιατρικούςασθενείςφάνηκεναείναιπαρόμοιαμεαυτή τωνενηλίκων,κατά τηναλλομετρικήαναγωγήανάσωματικόβάρος.Οιμειώσειςπουπαρατηρήθηκανσταεπίπεδα τηςLDL-Cκαι των τριγλυκεριδίων (TG)ήτανσεσυμφωνίασεόλο τοεύροςεκθέσεωνστηνατορβαστατίνηκαιστηνορθο-υδροξυατορβαστατίνη.Ηλικιωμένοι Εζετιμίμπη Οισυγκεντρώσειςστοπλάσμαγια τησυνολικήεζετιμίμπηείναιπερίπου2φορέςυψηλότερεςστουςηλικιωμένους ( ≥ 65ετών)απ’ότιστουςνέους (18έως45ετών).Ημείωση τηςLDL-Cκαι τοπροφίλασφαλείαςείναισυγκρίσιμαμεταξύ τωνηλικιωμένωνκαι τωννέωνατόμωνπουθεραπεύονταιμεεζετιμίμπη. Ατορβαστατίνη: Οισυγκεντρώσεις τηςατορβαστατίνης καιτωνενεργώνμεταβολιτώντηςστοπλάσμαείναιυψηλότερεςσευγιείςηλικιωμένουςαπ’ό,τισενεαρούςενήλικεςενώοιεπιδράσειςτηςσταλιπίδιαήτανσυγκρίσιμεςμεαυτέςπουπαρατηρήθηκανσεπληθυσμούςνεότερωνασθενών.Ηπατικήδυσλειτουργία Εζετιμίμπη Μετάαπόμίαεφάπαξδόση10mgεζετιμίμπης,ημέσηAUCγιατησυνολικήεζετιμίμπηαυξήθηκεπερίπουκατά1,7φορέςσεασθενείςμεήπιαηπατικήανεπάρκεια (Child-Pughscore5ή6)σεσύγκρισημεταυγιήάτομα.Σεμία μελέτηπολλαπλώνδόσεωνδιάρκειας14ημερών (10mgημερησίως)σεασθενείςμεμέτριαηπατικήανεπάρκεια (Child-Pughscore7έως9),ημέσηAUCγιατηνολικήεζετιμίμπηαυξήθηκεπερίπου4φορέςκατάτηνΗμέρα1καιτηνΗμέρα14σεσύγκρισημευγιήάτομα.Δεναπαιτείταιπροσαρμογήτηςδοσολογίαςσεασθενείςμεήπιαηπατικήανεπάρκεια.Λόγωτωνμηγνωστώνεπιδράσεωντηςαυξημένηςέκθεσηςστηνεζετιμίμπησεασθενείςμεμέτριαήσοβαρήηπατικήανεπάρκεια (Child-Pugh score>9),δεσυνιστάταιηεζετιμίμπησεαυτούς τουςασθενείς (βλέπεπαραγράφους4.2και4.4). Ατορβαστατίνη Οισυγκεντρώσεις τηςατορβασταρίνηςκαι τωνενεργώνμεταβολιτών τηςστοπλάσμαείναισημαντικάαυξημένες (περίπου16φορέςηCmaxκαιπερίπου11φορέςηAUC)σεασθενείςμεχρόνιααλκοολικήηπατοπάθεια (Childs-PughB).Νεφρικήδυσλειτουργία Εζετιμίμπη Μετάαπόμίαεφάπαξδόση10mgεζετιμίμπηςσεασθενείςμεσοβαρήνεφροπάθεια (n=8;μέσηκάθαρση κρεατινίνηςCrCl ≤ 30ml/min/L,73m 2 ),ημέσηAUCγιατηνολικήεζετιμίμπηαυξήθηκεπερίπουκατά1,5φορές,σεσύγκρισημεταυγιήάτομα(n=9).Έναςεπιπλέονασθενήςσεαυτήτημελέτη(μεμεταμόσχευσηνεφρούκαιοποίοςλάμβανεπολλαπλάφαρμακευτικάπροϊόντα,συμπεριλαμβανομένηςτηςκυκλοσπορίνης)είχε12φορέςμεγαλύτερηέκθεσηστηνολικήεζετιμίμπη. Ατορβαστατίνη Ηύπαρξηνεφροπάθειαςδενεπηρεάζειτιςσυγκεντρώσειςτηςατορβαστατίνηςκαιτωνενεργώνμεταβολιτών τηςστοπλάσμαήτιςεπιδράσειςτουςσταλιπίδιατου.Φύλο Εζετιμίμπη Οισυγκεντρώσειςτηςολικήςεζετιμίμπηςστοπλάσμαείναιελαφρώςυψηλότερες (περίπου20%)στιςγυναίκεςαπόότιστουςάντρες.ΗμείωσητηςLDL-Cκαιτοπροφίλασφαλείαςείναιανάλογαμεταξύτωναντρώνκαιτωνγυναικώνπουέλαβανθεραπείαμεεζετιμίμπη. Ατορβαστατίνη Οισυγκεντρώσειςτηςατορβαστατίνηςκαιτωνενεργώνμεταβολιτώντηςστιςγυναίκεςδιαφέρουναπόαυτέςστουςάντρες (γυναίκες:περίπου 20%υψηλότερηηCmaxκαιπερίπου10%χαμηλότερηηAUC).Οιδιαφορέςαυτέςδενείχανκλινικήσημασία,καικατάσυνέπειαδενείναικλινικάσημαντικήηδιαφοράστιςεπιδράσειςσταλιπίδιαμεταξύαντρώνκαιγυναικών.SLCO1B1πολυμορφισμός Ατορβαστατίνη Ηηπατικήπρόσληψηόλων τωναναστολέων τηςHMG-CoAαναγωγάσης,συμπεριλαμβανομένης τηςατορβαστατίνης,εμπεριέχει τονOATP1B1μεταφορέα.ΣεασθενείςμεSLCO1B1πολυμορφισμό,υπάρχειοκίνδυνοςαυξημένης έκθεσηςστηνατορβαστατίνη, κάτιπουενδέχεται ναοδηγήσεισεαυξημένο κίνδυνοραβδομυόλυσης (βλέπεπαράγραφο4.4).Πολυμορφισμόςστογονίδιο τοοποίο κωδικοποιεί τονμεταφορέαOATP1B1 (SLCO1B1c.521CC)συνδέεταιμε2,4-φορέςυψηλότερηέκθεσηστηνατορβαστατίνη (AUC)απόό,τισεανθρώπους χωρίςαυτή τηνπαραλλαγήγονότυπου (c.521TT).Μίαγενετικάδιαταραγμένηηπατικήπρόσληψη τηςατορβαστατίνηςσεαυτούς τουςασθενείςείναιεπίσηςπιθανή.Οιπιθανές συνέπειεςγιατηναποτελεσματικότηταείναιάγνωστες. 5.3Προκλινικάδεδομέναγιατηνασφαλεία Εζετιμίμπη Μελέτεςσεζώαγιαχρόνιατοξικότητατηςεζετιμίμπηςδενπροσδιόρισανκάποιοόργανοστόχογιατοξικέςεπιδράσεις.Σεσκύλουςπουέλαβανγια4εβδομάδεςεζετιμίμπη (≥0,03mg/kg/ημερησίως),ησυγκέντρωσηχοληστερόληςστηνχοληδόχοκύστηαυξήθηκεκατά2,5έως3,5φορές.Ωστόσο,σεμίαμελέτηενόςέτουςσεσκύλουςπουέλαβανδόσειςέως300mg/kg/ημερησίως,δεν παρατηρήθηκεαυξημένησυχνότηταχολολιθίασηςήάλλεςηπατοχολικέςεπιδράσεις.Ησημασίααυτώντωνστοιχείωνγιατουςανθρώπουςδενείναιγνωστή.Δενμπορείνααποκλειστείοκίνδυνοςλιθογένεσηςπουσχετίζεταιμετηθεραπευτικήχρήσητηςεζετιμίμπης.Έλεγχοικαρκινογένεσηςμακράςδιάρκειαςμετηνεζετιμίμπηήταναρνητικοί.Ηεζετιμίμπηδενείχεεπίδρασηστηνγονιμότητααρσενικώνήθηλυκώναρουραίων,ούτεβρέθηκεότιείναιτερατογόνοςσεαρουραίουςήσεκουνέλια,ούτε ότιείχεεπίδρασηστηνεμβρυϊκήήμετεμβρυϊκήανάπτυξη.Ηεζετιμίμπηδιαπερνά τονφραγμό τουπλακούντασεαρουραίους και κουνέλιασε κατάσταση κύησηςπουέλαβανπολλαπλέςδόσεις των1.000mg/kgημερησίως. Ατορβαστατίνη Ηατορβαστατίνηδενπαρουσίασεμεταλλαξιογόνο και κλαστογόνοδυναμικόσεμιασυστοιχία4 in vitroδοκιμασιών καισε1 in vivoδοκιμή.Ηατορβαστατίνηδενβρέθηκε ναείναι καρκινογόνοςσεαρουραίους,αλλάσευψηλέςδόσειςσεποντίκια (έχονταςως αποτέλεσματηναύξηση6-11φορέςτηνAUC0-24hπουεπιτυγχάνεταιστουςανθρώπουςστιςυψηλότερεςσυνιστώμενεςδόσεις)παρουσιάστηκανηπατοκυτταρικάαδενώματαστααρσενικάκαιηπατοκυτταρικάκαρκινώματασταθηλυκά.ΥπάρχουνστοιχείααπόπειραματικέςμελέτεςσεζώαπουκαταδεικνύουνότιοιαναστολείςτηςHMG-CoAαναγωγάσηςμπορείναεπηρεάσουντηνανάπτυξητωνεμβρύων.Ηατορβαστατίνηδενήταντερατογόνοςκαιδενείχεκαμίαεπίδρασηστηγονιμότητααρουραίων, κουνελιών καισκύλων,ωστόσοπαρατηρήθηκεεμβρυϊκή τοξικότητασεαρουραίους και κουνέλιαότανηδόσηπου χορηγήθηκεστημητέραήταν τοξική.Σεαρουραίουςπαρατηρήθηκε καθυστέρηση τηςανάπτυξης των νεογνών,ενώμετάαπόέκθεση τωνμητέρων των ζώωνσευψηλέςδόσειςατορβαστατίνηςηεπιβίωσημετά τον τοκετόελαττώθηκε.Στουςαρουραίουςυπάρχουνστοιχείαπου καταδεικνύουνότιυπάρχειμεταφοράμέσω τουπλακούντα.Στουςαρουραίους,οισυγκεντρώσεις της ατορβαστατίνηςστοπλάσμαείναιπαρόμοιεςμεαυτέςστομητρικόγάλα.Δενείναιγνωστόεάνηατορβαστατίνηήοιμεταβολίτεςτηςεκκρίνονταιστοανθρώπινομητρικόγάλα. Συγχορήγησηεζετιμίμπηςμεστατίνες Σεμελέτεςσυγχορήγησηςτηςεζετιμίμπηςμεστατίνες (συμπεριλαμβανομένηςτηςατορβαστατίνης)οιτοξικέςεπιδράσειςπουπαρατηρήθηκανήτανουσιαστικάοιτυπικέςαντιδράσειςπουσχετίζονταιμετιςστατίνες.Μερικέςαπότιςτοξικέςεπιδράσειςήτανπερισσότεροέντονεςαπό ό,τιείχανπαρατηρηθείκατά τηδιάρκεια τηςθεραπείαςμόνονμεστατίνες.Αυτόαποδίδεταισεφαρμακοκινητικέςκαιφαρμακοδυναμικέςαλληλεπιδράσεις τηςθεραπείαςσυγχορήγησης.Τέτοιεςαλληλεπιδράσειςδενεμφανίσθηκανστιςκλινικέςμελέτες.Μυοπάθειεςεμφανίσθηκανσεαρουραίουςμόνονμετάαπόέκθεσησεδόσεις,οιοποίεςήταναρκετέςφορέςυψηλότερεςαπόό,τιηθεραπευτικήδόσηστονάνθρωπο (περίπου20φορές της τιμήςAUCγιαστατίνεςκαι500ως2000φορές της τιμήςAUCγιατουςενεργούςμεταβολίτες).Σεμίασειράδοκιμών invivo και invitro μεεζετιμίμπη,πουσυγχορηγήθηκεμεστατίνες,δενπαρατηρήθηκεγονοτοξικόδυναμικό.Ησυγχορήγησητηςεζετιμίμπηςκαιτωνστατινώνδενήταντερατογόνοςσεαρουραίους.Σεκουνέλιασεκατάστασηκύησηςπαρατηρήθηκεέναςμικρόςαριθμόςσκελετικώνδυσμορφιών (συγκόλλησηθωρακικώνκαιουραίων σπονδύλων,μειωμένοςαριθμόςουραίωνσπονδύλων).Ησυγχορήγησητηςεζετιμίμπηςσεσυνδυασμό μελοβαστατίνηείχεωςαποτέλεσμαεμβρυικόθάνατο. 6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ6.1Κατάλογοςεκδόχων Λακτόζημονοϋδρική,Ανθρακικόασβέστιο,Κυτταρίνημικροκρυσταλλική,ΛαουρυλοθειϊκόΝάτριο [E487],Καρμελλόζηνατριούχος,ΠοβιδόνηK30,Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη,Μαγνήσιοστεατικό,Πολυσορβικό80 6.2Ασυμβατότητες Δενεφαρμόζονται. 6.3Διάρκειαζωής 2χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςκατάτηφύλαξητουπροϊόντος Φυλάσσετεστηναρχικήσυσκευασίαγιανα προστατεύεταιαπό τοφως. 6.5Φύσηκαισυστατικάτουπεριέκτη ΤαδισκίαZATEVEN10mg/10,20,40&80mgείναιδιαθέσιμασεσυσκευασίες14,28,30,90δισκίωνσεκυψέλεςαπόOPA/Αλουμίνιο/PVCσεχάρτινοκουτί.Μπορείναμηνκυκλοφορούνόλεςοισυσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςαπόρριψηςκαιάλλοςχειρισμός Καμίαειδικήαπαίτηση.Κάθεαχρησιμοποίητοπροϊόνήάχρηστουλικόπρέπεινααπορρίπτεταισύμφωναμε τιςκατά τόπους ισχύουσεςσχετικέςδιατάξεις. 7.ΚΑ- ΤΟΧΟΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ WINMEDICAA.E.Οιδίποδος1-3 &ΠαράδρομοςΑττικήςΟδού33-35,15238Χαλάνδρι,Ελλάδα,T :+302107488821 .W :www.winmedica.gr 8.ΑΡΙΘΜΟΣ/ΟΙΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ (10+10)mg: 5161/17-01-2020, (10+20)mg:5162/17-01-2020, (10+40)mg:5163/17-01-2020, (10+80)mg:5164/17-01-2020 9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΠΡΩΤΗΣΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣΤΗΣΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνίαέγκρισης:17/1/2020Ημερομηνία τελευταίαςανανέωσης: 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣΤΟΥΚΕΙΜΕΝΟΥ 17/01/2020Ζateven10mg/10mg44,54 € ,Zateven10mg/20mg36,75 € ,Zateven10mg/40mg 39,73 €