Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #182

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ZATEVEN 1.ΟΝΟΜΑΣΙΑΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥΠΡΟΪΟΝΤΟΣZATEVEN10mg/10mgδισκία,ZATEVEN10mg/20mgδισκία,ZATEVEN10mg/40mgδισκία,ZATEVEN10mg/80mgδισκία 2.ΠΟΙΟΤΙΚΗΚΑΙΠΟΣΟΤΙΚΗΣΥΝΘΕΣΗ Κάθεδισκίοπεριέχει10mgεζετιμίμπηκαι10,20,40ή80mgατορβαστατίνη (ωςτριϋδρικήασβεστιούχοατορβαστατίνη).ΈκδοχαμεγνωστέςδράσειςΚάθε10mg/10mgδισκίουπεριέχουν145mgλακτόζη.Κάθε10mg/20mgδισκίουπεριέχουν170mgλακτόζη.Κάθε10mg/40mg δισκίουπεριέχουν219mgλακτόζη.Κάθε10mg/80mgδισκίουπεριέχουν317mgλακτόζη.Γιατονπλήρηκατάλογοτωνεκδόχων,βλ.παράγραφο6.1. 3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗμορφήΔισκίο. 10mg /10mgδισκίο:Λευκάέωςυπόλευκαδισκία,σεσχήμακαψακίου (12.7mmx5.1mm)μετοναριθμό«1»νααπεικονίζεταιστημίαπλευρά,10mg /20mgδισκίο:Λευκάέωςυπόλευκαδισκία,σεσχήμακαψακίου (14.5mmx6.8mm)μετοναριθμό«2»νααπεικονίζεταιστημίαπλευρά10mg /40mgδισκίο: Λευκάέωςυπόλευκαδισκία,σεσχήμακαψακίου (16.4mmx6.3mm)μετοναριθμό«3»νααπεικονίζεταιστημίαπλευρά,10mg /80mgδισκίο:Λευκάέωςυπόλευκαδισκία,σεσχήμακαψακίου (17.0mmx8.0mm)μετοναριθμό«4»νααπεικονίζεταιστημίαπλευρά 4.ΚΛΙΝΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ4.1Θεραπευτικέςενδείξεις ΤοZATEVENωςσυμπληρωματικόστηδίαιταενδείκνυταιωςθεραπείαυποκατάστασηςγιαενήλικεςασθενείςμεπρωτοπαθή (ετερόζυγηκαιομόζυγηοικογενήκαιμη-οικογενή) υπερχοληστερολαιμίαήμικτήυπερλιπιδαιμίαήδηελεγχόμενημεατορβαστατίνηκαιεζετιμίμπηπουχορηγούνταιταυτοχρόνωςστο ίδιοεπίπεδοδόσης. 4.2Δοσολογίακαιτρόποςχορήγησης ΔοσολογίαΗπροτεινόμενηδόσητουZATEVENείναι1δισκίοτηνημέρα.ΗμέγιστηπροτεινόμενηδόσητουZATEVENείναι10mg /80mgτηνημέρα.ΟασθενήςθαπρέπειναείναισεκατάλληληδιαιτητικήαγωγήγιατημείωσηλιπιδίωνκαιθαπρέπεινατησυνεχίσεικατάτηδιάρκειατηςθεραπείαςμετοZATEVEN. ΤοZATEVENδενείναικατάλληλογιααρχικήθεραπεία.Εάνκριθείαπαραίτητο,ηέναρξη τηςθεραπείαςκαιηπροσαρμογή τηςδόσηςθαπρέπειναγίνουνμε τιςεπιμέρουςμονοθεραπείεςκαιαφούέχειρυθμιστείηκατάλληληδοσολογία,είναιδυνατήημετάβασηστοσταθερόσυνδυασμόμε τηνκατάλληληδόση. Ηλικιωμένοι: Δεχρειάζεταιπροσαρμογήδόσηςγια τουςηλικιωμένουςασθενείς (βλέπεπαράγραφο5.2). Παιδιατρικόςπληθυσμός: Ηασφάλειακαιηαποτελεσματικότητα τουZATEVENσε παιδιάκαιεφήβουςδενέχουνακόματεκμηριωθεί (βλέπεπαράγραφο5.2).Δενυπάρχουνδιαθέσιμαδεδομένα. Ασθενείςμεηπατικήδυσλειτουργία: ΤοZATEVENδεσυνιστάταισεασθενείςμεμέτριαήσοβαρήηπατικήανεπάρκεια (ChildPugh>7,βλέπεπαράγραφο4.4και5.2).ΤοZATEVENαντενδείκνυταισεασθενείςμεενεργόηπατικήνόσο (βλέπεπαράγραφο4.3). Ασθενείςμενεφρικήδυσλειτουργία: Δεναπαιτείταιπροσαρμογήτηςδόσηςγιατουςασθενείςμενεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο5.2). Συγχορήγησημεουσίεςπουδεσμεύουν ταχολικάοξέα: Ηδόση τουZATEVENθαπρέπειναχορηγείταιείτε≥2ώρεςπρινείτε ≥4ώρεςμετά τηχορήγησηουσιώνπουδεσμεύουν ταχολικάοξέα. Συγχορήγησημεάλλαφάρμακα: Σεασθενείςπουλαμβάνουναντιιικούςπαράγοντεςγια τηνηπατίτιδαCελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη ταυτόχροναμεατορβαστατίνη,ηδόση τηςατορβαστατίνηςδεθαπρέπειναξεπερνά τα20mg τηνημέρα (βλέπεπαράγραφο4.4και4.5).Τρόπος χορήγησης ΤοZATEVENχορηγείταιαπότοστόμα.Τοδισκίοθαπρέπεινακαταπίνεταιμεμίαεπαρκήποσότηταυγρού (π.χ.έναποτήρινερό).ΤοZATEVENμπορείναχορηγηθείωςμίαεφάπαξδόσησεοποιαδήποτε (αλλάκατάπροτίμησητην ίδια)ώρατηςημέρας,μεήχωρίςτροφή. 4.3Αντενδείξεις Υπερευαισθησίαστιςδραστικέςουσίεςήσεοποιαδήποτεαπόταέκδοχαπουαναφέρονταιστηνπαράγραφο6.1.ΗθεραπείαμετοZATEVENαντενδείκνυταικατάτηδιάρκειατηςκύησηςκαιτουθηλασμού καισεγυναίκεςσεαναπαραγωγικήηλικίαπουδελαμβάνουνκατάλληλαμέτρααντισύλληψης (βλέπεπαράγραφο4.6).ΤοZATEVENαντενδείκνυταισεασθενείςμεενεργόηπατικήνόσοήανεξήγηταεμμένουσεςαυξήσειςτωντρανσαμινασώνπουυπερβαίνουν3φορέςτοανώτεροφυσιολογικόόριο (ULN)καισεασθενείςπουθεραπεύονταιμετααντιιικάτηςηπατίτιδαςCglecaprevir/pibrentasvir. 4.4Ειδικέςπροειδοποιήσειςκαιπροφυλάξειςκατάτηχρήση Μυοπάθεια/ραβδομυόλυσηΣύμφωναμετην εμπειρίαμετά τηνκυκλοφορία τηςεζετιμίμπης,έχουναναφερθείπεριπτώσειςμυοπάθειαςκαιραβδομυόλυσης.Οιπερισσότεροιασθενείςοιοποίοιπαρουσίασανραβδομυόλυσηλάμβανανστατίνη ταυτοχροναμεεζετιμίμπη.Ωστόσο,ηραβδομυόλυσηέχειαναφερθείπολύσπάνιαμεεζετιμίμπηωςμονοθεραπείακαιπολύσπάνιαμε τηνπροσθήκη τηςεζετιμίμπηςσεάλλουςπαράγοντεςπουείναιγνωστόότισχετίζονταιμεαυξημένοκίνδυνοραβδομυόλυσης.Ηατορβαστατίνη,όπωςάλλοιαναστολείς τηςHMG-CoAαναγωγάσης,ενδέχεταιναεπηρεάσεισεσπάνιεςπεριπτώσεις τουςσκελετικούςμύεςκαιναπροκαλέσειμυαλγία,μυοσίτιδακαιμυοπάθειαπουμπορείναεξελιχθούνσεραβδομυόλυση,μίαδυνητικάαπειλητικήγια τη ζωήκατάσταση,πουχαρακτηρίζεταιαπόσημαντικάαυξημέναεπίπεδακρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK) (>10φορές τοανώτεροφυσιολογικόόριοULN),μυοσφαιριναιμίακαιμυοσφαιρινουρία,πουενδέχεταιναοδηγήσουνσενεφρικήανεπάρκεια.Έχουνυπάρξει πολύσπάνιεςαναφορέςπερίανοσολογικάδιαμεσολαβούμενηςνεκρωτικήςμυοπάθειας (IMNM)κατά τηδιάρκειαήμετά τηθεραπείαμεστατίνες,συμπεριλαμβανομένης τηςατορβαστατίνης.Η IMNMχαρακτηρίζεταικλινικάαπόαδυναμία τωνεγγύςμυώνκαιαπόαυξημέναεπίπεδακινάσης τηςκρεατινίνηςστονορό, ταοποίαδιατηρούνται ακόμακαιμετά τηδιακοπή τηςαγωγήςμεστατίνες.Πριν τηθεραπεία:ΤοZATEVENθαπρέπεινασυνταγογραφείταιμεπροσοχήσεασθενείςμεπαράγοντες προδιάθεσηςγιαραβδομυόλυση.Θαπρέπειναγίνεταιμέτρηση τουεπιπέδου τηςκρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK)πριν τηνέναρξη τηςθεραπείαςστιςακόλουθεςκαταστάσεις: - νεφρικήδυσλειτουργία, - υποθυρεοειδισμό, - προσωπικόήοικογενειακό ιστορικόκληρονομικώνμυϊκώνδιαταραχών - προηγούμενο ιστορικόμυϊκής τοξικότηταςμεμιαστατίνηήφιβράτη - προηγούμενο ιστορικόηπατικήςνόσουκαι/ήόπουκαταναλώνονταισημαντικέςποσότητεςαλκοόλ - σεηλικιωμένους (ηλικία>70ετών),ηαναγκαιότητααυτής τηςμέτρησηςθαπρέπειναληφθείυπόψη,σύμφωναμε τηνπαρουσίαάλλωνπαραγόντωνπροδιάθεσηςγιαραβδομυόλυση - καταστάσειςστιςοποίεςστιςοποίεςενδέχεταινασυμβείμιααύξηση τωνεπιπέδωνστοπλάσμα,όπωςοιαλληλεπιδράσεις (βλέπεπαράγραφο4.5)καιοιειδικοίπληθυσμοίσυμπεριλαμβανομένων τωνγενετικώνυποπληθυσμών (βλέπεπαράγραφο5.2) Σεαυτές τιςκαταστάσεις,θαπρέπειναληφθείυπόψηοκίνδυνος τηςθεραπείαςσεσχέσημε τοπιθανόόφελος,καισυνιστάταικλινικήπαρακολούθηση.Εάν ταεπίπεδα τηςκρεατινο-φωσφορικής-κινάσηςCPKείναι ιδιαίτερααυξημένα (>5φορέςxULN)πριν τηνέναρξη,ηθεραπείαδεθαπρέπεινααρχίσει.Μέτρηση τηςκρεατινο-φωσφορικής-κινάσης Ημέτρηση τηςκρεατινο-φωσφορικής-κινάσης (CPK)δενθαπρέπειναγίνεταιμετάαπόέντονηάσκησηήμε τηνπαρουσίαοποιασδήποτεάλληςαιτίαςαύξησης τηςCPK,καθώςαυτόκαθιστάδύσκολη τηνερμηνεία της τιμής της.Εάν ταεπίπεδα τηςCPKείναι ιδιαίτερααυξημέναπριναπό τηνέναρξη (>5φορέςxULN),θαπρέπειναγίνεταιξανάμέτρηση τωνεπιπέδωνμετάαπό5έως7ημέρεςώστεναεπιβεβαιωθούν τααποτελέσματα. Έλεγχοςκατά τηδιάρκεια τηςθεραπείας: - Θαπρέπεινα ζητείταιαπό τουςασθενείςνααναφέρουνάμεσαμυϊκόπόνο,κράμπες,ήαδυναμία, ιδιαίτεραανσυνοδεύονταιαπόαίσθημακακουχίαςήπυρετόήεάν ταμυϊκάσημείακαισυμπτώματαεπιμένουνμετά τηδιακοπή τουZATEVEN. - Εάν τασυμπτώματααυτάεμφανίζονταικατά τοδιάστημαπουοασθενήςλαμβάνειθεραπείαμε τοZATEVEN,θαπρέπειναγίνεταιμέτρηση τωνεπιπέδων τηςCPK - Εάν ταεπίπεδα τηςCPKείναισημαντικάαυξημένα (>5xULN),ηθεραπείαθαπρέπειναδιακοπεί. - Εάν ταμυϊκάσυμπτώματαείναισοβαράκαιπροκαλούνκαθημερινήδυσφορία,ακόμηκαιαν ταεπίπεδα τηςCPKείναιαυξημέναέως≤5xULN,θαπρέπειναεξεταστεί τοενδεχόμενοδιακοπής τηςθεραπείας. - Εάν τασυμπτώματαυποχωρήσουνκαι ταεπίπεδα τηςCPKεπιστρέψουνσταφυσιολογικάεπίπεδα, τότεμπορείναεξεταστεί τοενδεχόμενοεπανέναρξης τηςθεραπείαςμεZATEVENήηέναρξη τηςαγωγήςμεένασκεύασμαπουπεριέχειάλληστατίνηστηχαμηλότερηδόσηκαιυπόστενήπαρακολούθηση. - ΤοZATEVENπρέπειναδιακόπτεταιεάνεμφανιστείκλινικάσημαντικήαύξηση τωνεπιπέδωνCPK (>10φορέςxULN),ήεάνυπάρχειδιάγνωσηήυποψίαραβδομυόλυσης. Ταυτόχρονηθεραπείαμεάλλαπροϊόντα: Λόγω τουσυστατικούατορβαστατίνη του ZATEVEN,αυξάνεταιο κίνδυνος τηςραβδομυόλυσηςότανηατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχροναμεορισμέναφαρμακευτικάπροϊόντα ταοποίαμπορεί νααυξήσουν τησυγκέντρωση τηςατορβαστατίνηςστοπλάσμα,όπωςοι ισχυροίαναστολείς τουCYP3A4ήοιπρωτεΐνεςμεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,δελαβιρδίνη,στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποζακοναζόλη,καιορισμένοιHIVαναστολείςπρωτεασών,συμπαριλαμβανωμένηςτηςριτοναβίρης,τηςλοπιναβίρης,τηςαταζαναβίρης,της ινδιναβίρης,τηςδαρουναβίρης,τηςτιπραναβίρης/ριτοναβίρηςκλπ).Οκίνδυνοςμυοπάθειαςενδέχεταιεπίσηςνααυξηθείμετηταυτόχρονηχρήσητηςγεμφιβροζίληςκαιάλλωνπαραγώγων ινικούοξέος,αντιιικώνγιατηθεραπείατηςηπατίτιδαςC(HCV)(μποσεπρεβίρη,τελαπρεβίρη,ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη),τηςερυθρομυκίνηςήεζετιμίμπης.Εάνείναιδυνατόν, εναλλακτικές (χωρίςαλληλεπίδραση)θεραπείεςθαπρέπειναεξετάζονταιστηθέσηαυτώντωνφαρμακευτικώνπροϊόντων.ΣεπεριπτώσειςστιςοποίεςησυγχορήγησηαυτώντωνφαρμακευτικώνπροϊόντωνμετοZATEVENείναιαπαραίτητη,τοόφελοςκαιοκίνδυνοςαπότηνταυτόχρονηθεραπείαθαπρέπειναεξετάζεταιμεπροσοχή.Ότανοιασθενείςλαμβάνουνφαρμακευτικάπροϊόνταταοποίααυξάνουντησυγκέντρωσητηςατορβαστατίνηςστοπλάσμα,συνιστάταιμίαχαμηλότερημέγιστηδόση τουZATEVEN.Επιπρόσθετα,στηνπερίπτωσητων ισχυρώναναστολέωντουCYP3A4,θαπρέπειναεξετάζεταιμίαμικρότερηδόσηέναρξηςτουZATEVENκαισυνιστάταιηκατάλληληκλινικήπαρακολούθησηαυτώντωνασθενών (βλέπεπαράγραφο4.5).ΤοZATEVENδενπρέπεινασυγχορηγείταιμεμορφέςφουσιδικούοξέοςσυστηματικήςχρήσηςήμέσασε7ημέρεςαπότηδιακοπήτηςθεραπείαςτουφουσιδικούοξέος.Σεασθενείςστουςοποίουςησυστηματικήχορήγησηφουσιδικούοξέοςθεωρείται ουσιώδης,θαπρέπειναδιακοπείηθεραπείαμεστατίνησεόλη τηδιάρκεια τηςθεραπείαςμεφουσιδικόοξύ.Έχουνυπάρξειαναφορέςραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένωνκάποιωνμοιραίωνσυμβαμάτων)σεασθενείςπουλαμβάνουνφουσιδικόοξύσεσυνδυασμόμεστατίνες (βλέπεπαράγραφο4.5).Οασθενήςθαπρέπειναενημερώνεταινααναζητάάμεσα ιατρικήσυμβουλήεάνεμφανίσειοποιαδήποτεσυμπτώματαμυϊκήςαδυναμίας,άλγουςήευαισθησίας.Ηθεραπείαμεστατίνημπορείνα επαναεισαχθείεπτάημέρεςμετά την τελευταίαδόση τουφουσιδικούοξέος.Σεεξαιρετικέςπεριστάσεις,στιςοποίεςαπαιτείταιπαρατεταμένησυστηματικήχορήγησηφουσιδικούοξέος,π.χ.για τηθεραπείασοβαρήςλοίμωξης,ηανάγκηγια ταυτόχρονηχορήγηση τουZATEVENκαι τουφουσιδικούοξέοςθαπρέπειναεξετάζεταιμόνογιακάθεπερίπτωσηχωριστάκαιυπόστενή ιατρικήεπίβλεψη.Ηπατικάένζυμα:Σεελεγχόμενεςδοκιμέςσυγχορήγησηςσεασθενείςπουλαμβάνουνεζετιμίμπηκαι ατορβαστατίνη,έχουνπαρατηρηθείδιαδοχικέςαυξήσειςτωντρανσαμινασών ( ≥ 3φορέςτοανώτεροφυσιολογικόόριο [ULN] (βλέπεπαράγραφο4.8).Οέλεγχοςτηςηπατικήςλειτουργίαςθαπρέπειναγίνεταιπριντηνέναρξητηςθεραπείαςκαιστησυνέχειαπεριοδικά.Οιασθενείςπουαναπτύσσουνοποιαδήποτεσημείαήσυμπτώματαπουυποδηλώνουνηπατικήβλάβηθαπρέπεινακάνουνέλεγχοτηςηπατικήςλειτουργίας.Ασθενείςπουεμφανίζουναυξημέναεπίπεδατρανσαμινασώνθαπρέπεινα ελέγχονταιμέχριναυποχωρήσουνοιμηφυσιολογικέςτιμές.Εάνμιααύξησητωντρανσαμινασώνμεγαλύτερητων3xULNεπιμένει,τότεσυνιστάταιμείωσητηςδόσηςήδιακοπήτουZATEVEN.ΤοZATEVENθαπρέπειναχρησιμοποιείταιμεπροσοχήσεασθενείςπουκαταναλώνουνσημαντικέςποσότητεςαλκοόλκαι/ήέχουν ιστορικόηπατικήςνόσου.ΗπατικήΑνεπάρκεια:ΤοZATEVENδενσυνιστάταισεασθενείςμεμέτριαήσοβαρήηπατικήανεπάρκεια,γιατίδενείναιγνωστήηεπίδρασητηςαυξημένης έκθεσηςστηνεζετιμίμπησεαυτούς τουςασθενείς (βλ.παράγραφο5.2). Φιβράτες:Ηασφάλεια καιηαποτελεσματικότητα τηςεζετιμίμπηςόταν χορηγείταιμεφιβράτεςδενέχει τεκμηριωθεί. Επομένως,δεσυνιστάται ταυτόχρονηθεραπείαμε τοZATEVEN (βλέπεπαράγραφο4.5).Κυκλοσπορίνη:Απαιτείταιπροσοχήστηνέναρξη τουZATEVENσεασθενείςπουλαμβάνουν κυκλοσπορίνη.Οισυγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνηςθαπρέπει ναελέγχονταισεασθενείςπουλαμβάνουνZATEVEN και κυκλοσπορίνη(βλέπεπαράγραφο4.5).Αντιπηκτικά:ΕάνπροστεθείZATEVENστηθεραπείαμε βαρφαρίνη,άλλοκουμαρινικόαντιπηκτικό,ήφλουϊνδιόνη,θαπρέπειναελέγχεταικατάλληλαηΔιεθνήςΟμαλοποιημένηΣχέση(INR)(βλέπεπαράγραφο4.5).ΠρόληψηΑγγειακούΕγκεφαλικούΕπεισοδίουμεΕπιθετικήΜείωσητωνΕπιπέδωνΧοληστερόλης(StrokePreventionbyAggressiveReduction inCholesterolLevels-SPARCL):Σεμιαpost-hocανάλυσηυποκατηγοριώναγγειακούεγκεφαλικούεπεισοδίου, σεασθενείςχωρίςστεφανιαίανόσο (CHD)πουείχανυποστείπρόσφατααγγειακόεγκεφαλικόεπεισόδιοήπαροδικό ισχαιμικόεπεισόδιο (TIA),υπήρξεμεγαλύτερησυχνότηταεμφάνισηςαιμορραγικούαγγειακούεγκεφαλικούεπεισοδίουσεασθενείςοιοποίοιξεκίνησανθεραπείαμεατορβαστατίνη80mgσυγκριτικάμεεικονικόφάρμακο.Οαυξημένοςκίνδυνοςήταν ιδιαίτεραεμφανήςσεασθενείςμεπροηγούμενο ιστορικόαιμορραγικούαγγειακούεγκεφαλικούεπεισοδίουήκενοτοπιώδουςεμφράκτου κατάτηνεισαγωγήστηνμελέτη.Στουςασθενείςμεπροηγούμενο ιστορικόαιμορραγικούαγγειακούεγκεφαλικούεπεισοδίουήκενοτοπιώδουςεμφράκτου,ηαναλογίαμεταξύκινδύνουκαιοφέλουςτηςατορβαστατίνης80mgείναιαβέβαιηκαιοδυνητικόςκίνδυνοςαιμορραγικούαγγειακούεγκεφαλικούεπεισοδίουπρέπειναληφθείπροσεκτικάυπόψηπριντηνέναρξητηςθεραπείας (βλ.παράγραφο5.1).Διάμεσηπνευμονοπάθεια:Εξαιρετικέςπεριπτώσειςδιάμεσηςπνευμονοπάθειαςέχουναναφερθεί μεορισμένεςστατίνες, ιδιαίτεραμεμακροχρόνιαθεραπεία (βλ.παράγραφο4.8).Τασυμπτώματαπουεμφανίζονταιμπορείνασυμπεριλαμβάνουνδύσπνοια,μηπαραγωγικόβήχακαιεπιδείνωση τηςγενικήςκατάστασηςυγείας (κόπωση,απώλειαβάρουςκαιπυρετό).Εάνυπάρχειυποψίαγιακάποιοασθενήότιπαρουσίασεδιάμεσηπνευμονοπάθεια,ηθεραπείαμε τηστατίνηθαπρέπειναδιακοπεί.Σακχαρώδηςδιαβήτης:Ορισμέναστοιχείαυποδεικνύουνότιοιστατίνες,ωςκατηγορίααυξάνουν την γλυκόζηστοαίμακαισεορισμένουςασθενείςσευψηλόκίνδυνογιαεμφάνισηδιαβήτηστομέλλον,μπορεί ναπαράγουνέναεπίπεδουπεργλυκαιμίαςόπουηκανονικήαγωγήγιαδιαβήτηείναικατάλληλη.Αυτόςοκίνδυνοςαντισταθμίζεταιωστόσοαπό τηνμείωση τωναγγειακώνκινδύνωνμεστατίνεςκαιεπομένωςδενθαπρέπει νααποτελεί τηναιτίαγια τηνδιακοπήθεραπείαςμεστατίνες.Ασθενείςσεκίνδυνο (γλυκόζησεκατάσταση νηστείας5,6έως6,9mmol/L,BMI>30 kg/m 2 ,αυξημένα τριγλυκερίδια,υπέρταση)θαπρέπειναεξετάζονται τόσοκλινικάόσοκαιβιοχημικάσύμφωναμε τιςεθνικέςκατευθυντήριεςοδηγίες.Έκδοχα: ΤοZATEVENπεριέχειλακτόζη. Ασθενείςμεσπάνιακληρονομικάπροβλήματαδυσανεξίαςστηγαλακτόζη,πλήρηανεπάρκειαλακτάσης,ήκακήαπορρόφησηγλυκόζης-γαλακτόζηςδεθαπρέπειναλαμβάνουναυτό τοφάρμακο. ΤοZATEVENπεριέχεινάτριο. ΤοZATEVENπεριέχειλιγότεροαπό1mmolνατρίου (23mg)ανάδισκίο,δηλαδήστηνουσίαείναι «ελεύθερο νατρίου». 4.5Αλληλεπιδράσειςμεάλλαφαρμακευτικάπροϊόντακαιάλλεςμορφέςαλληλεπίδρασης Φαρμακοδυναμικέςαλληλεπιδράσεις:Πολλαπλοίμηχανισμοίενδέχεται νασυμβάλλουνσεπιθανέςαλληλεπιδράσειςμεαναστολείς τηςHMGCo-Aαναγωγάσης.Φάρμακαήφυτικάπροϊόνταπουαναστέλλουνσυγκεκριμέναένζυμα (π.χ.CYP3A4)και/ήοδούςμεταφοράς (π.χ.OATP1B),ενδέχεται νααυξήσουν τιςσυγκεντρώσεις τηςατορβαστατίνηςστοπλάσμακαι ναοδηγήσουνσε αυξημένο κίνδυνομυοπάθειας/ραβδομυόλυσης. Συμβουλευτείτε τιςπληροφορίεςσυνταγογράφησηςόλων τωνσυγχορηγούμενωνφαρμάκωνώστε να λάβετεπεραιτέρωπληροφορίεςσχετικάμε τιςπιθανέςαλληλεπιδράσεις τουςμε τηνατορβαστατίνηή/και το ενδεχόμενομεταβολών του ενζύμουή τουμεταφορέακαθώςκαι γιαπιθανέςπροσαρμογέςστηδόσηκαι ταδοσολογικάσχήματα. Φαρμακοκινητικέςαλληλεπιδράσεις:Δενπαρατηρήθηκαν κλινικάσημαντικέςφαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσειςότανηεζετιμίμπησυγχορηγήθηκεμετηνατορβαστατίνη.ΕπιδράσειςάλλωνφαρμακευτικώνπροϊόντωνστοZATEVEN: Εζετιμίμπη Αντιόξινα:Ταυτόχρονηχορήγησημεαντιόξιναμείωσετονρυθμόαπορρόφησηςτηςεζετιμίμπης,αλλάδενείχεεπίδρασηστηβιοδιαθεσιμότητατηςεζετιμίμπης.Ομειωμένοςαυτόςρυθμόςαπορρόφησηςδενθεωρείταικλινικάσημαντικός.Χολεστυραμίνη:ΤαυτόχρονηχορήγησημεχολεστυραμίνημείωσετημέσηAUCτηςσυνολικήςεζετιμίμπης (εζετιμίμπη +γλυκουρονίδιο τηςεζετιμίμπης)περίπουκατά55%.Ηεπιπρόσθετημείωση τηςχαμηλήςπυκνότηταςλιποπρωτεΐνης (LDL-C)λόγω τηςπροσθήκηςεζετιμίμπηςστηχολεστυραμίνηενδέχεταιναμειωθείαπόαυτή τηναλληλεπίδραση (βλέπεπαράγραφο4.2).Κυκλοσπορίνη:Σεμίαμελέτηοκτώασθενώνμετάαπόμεταμόσχευσηνεφρού,μεκάθαρσηκρεατινίνης>50ml/minσεσταθερήδόσηκυκλοσπορίνης,μίαεφάπαξδόσηεζετιμίμπης10mgοδήγησεσεαύξησηκατά3,4φορές (εύροςαπό2,3 έως7,9φορές) τηςμέσης τιμήςAUCγια τησυνολικήεζετιμίμπησεσύγκρισημεέναυγιήπληθυσμόελέγχου,πουέλαβεμόνοεζετιμίμπηαπόμίαάλλημελέτη (n=17).Σεμίαδιαφορετικήμελέτη,έναςασθενήςμεμεταμόσχευσηνεφρούμεσοβαρήνεφρικήανεπάρκειαπουλάμβανεκυκλοσπορίνηκαιπολλαπλάάλλαφαρμακευτικάπροϊόντα,παρουσίασεμεγαλύτερηέκθεσηκατά12-φορέςστησυνολικήεζετιμίμπησεσύγκρισημε τουςμάρτυρεςπου ταυτόχροναλάμβανανμόνοεζετιμίμπη.Σεμία διασταυρούμενημελέτηδύοπεριόδωνσεδώδεκαυγιήάτομα,ηκαθημερινήχορήγηση20mgεζετιμίμπηςγια8ημέρεςμεμίαεφάπαξδόσηκυκλοσπορίνης100mgστην7ηημέραείχεωςαποτέλεσμαμίαμέσηαύξηση15%στηνAUC τηςκυκλοσπορίνης (εύρος10%μείωσηέως51%αύξηση)σεσύγκρισημεμίαεφάπαξδόση100mgκυκλοσπορίνηςμόνο.Δενέχειδιεξαχθείελεγχόμενημελέτησχετικάμε τηνεπίδραση τηςσυγχορήγησηςεζετιμίμπηςστηνέκθεσηστηνκυκλοσπορίνησεασθενείς μεμεταμόσχευσηνεφρού.Απαιτείται ιδιαίτερηπροσοχήστηνέναρξη τουZATEVENσεασθενείςπουλαμβάνουνκυκλοσπορίνη.ΘαπρέπειναελέγχονταιοισυγκεντρώσειςκυκλοσπορίνηςσεασθενείςπουλαμβάνουνZATEVENκαικυκλοσπορίνη (βλέπεπαράγραφο4.4). Φιβράτες: Ταυτόχρονησυγχορήγησηφαινοφιβράτηςήγεμφιβροζίληςαύξησεελαφρώς τιςσυνολικέςσυγκεντρώσειςεζετιμίμπηςπερίπουκατά1,5 και1,7φορές,αντίστοιχα.Παρόλοπουοιαυξήσειςαυτέςδενθεωρούνταικλινικά σημαντικές,δεσυνιστάταιησυγχορήγησητουZATEVENμεφιβράτες. Ατορβαστατίνη Επίδρασησυγχορηγούμανωνφαρμακευτικώνπροϊόντωνστηνατορβαστατίνη:ΗατορβαστατίνημεταβολίζεταιαπότοκυτόχρωμαP4503A4 (CYP3A4)καιαποτελείέναυπόστρωματωνηπατικώνμεταφορέων,τουπολυπεπτιδίουμεταφοράςοργανικώνανιόντων1B1 (OATP1B1)καιτου1B3 (OATP1B3)μεταφορέα.ΟιμεταβολίτεςτηςατορβαστατίνηςείναιυποστρώματατουOATP1B1.Ηατορβαστατίνηαναγνωρίζεται επίσηςωςέναυπόστρωμα τηςσχετιζόμενηςμεαντίστασησεπολλαπλάφάρμακαπρωτεΐνης1 (multi-drug resistanceprotein1,MDR1)και τηςπρωτεΐνηςαντίστασηςστονκαρκίνο τουμαστού (BCRP),πουενδέχεταιναπεριορίσει τηνεντερικήαπορρόφησηκαι τηχολικήκάθαρση τηςατορβαστατίνης (βλέπεπαράγραφο5.2).Η ταυτόχρονηχορήγησηφαρμακευτικώνπροϊόντωνπουείναιαναστολείς τουCYP3A4ή τωνπρωτεϊνώνμεταφοράς,ενδέχεταιναοδηγήσουνσεαυξημένεςσυγκεντρώσεις πλάσματοςτηςατορβαστατίνηςκαισεαυξημένοκίνδυνομυοπάθειας.Οκίνδυνοςενδέχεταιεπίσηςνααυξηθείμετηνταυτόχρονηχορήγησηατορβαστατίνηςμεάλλαφαρμακευτικάπροϊόνταταοποίαέχουντηδυνατότηταναπροκαλέσουνμυοπάθεια,όπωςταπαράγωγα ινικούοξέοςκαιηεζετιμίμπη (βλέπεπαράγραφο4.3και4.4).ΑναστολείςτουCYP3A4: ΙσχυροίαναστοελίςτουCYP3A4έχειαποδειχθείότιοδηγούνσεσημαντικάαυξημένεςσυγκεντρώσειςτηςατορβαστατίνης (βλέπεπίνακα1και τιςσυγκεκριμένεςπληροφορίεςπαρακάτω).Εάνείναιδυνατόν,θαπρέπει νααποφεύγεταιησυγχορήγηση ισχυρώναναστολέων τουCYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη,δελαβιρδίνη,στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη,βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη,ποζακοναζόλη,ορισμένααντιιικάπου χρησιμοποιούνταιστηθεραπεία τουHCV (π.χ.ελμπασβίρη/γραζοπρεβίρη) καιαναστολείς τηςHIVπρωτεάσηςσυμπεριλαμβανομένης τηςριτοναβίρης, λοπιναβίρης,αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης,κλπ.).Σεπεριπτώσειςόπουδενμπορείνααποφευχθείησυγχορήγησηαυτώντωνφαρμακευτικώνπροϊόντωνμεατορβαστατίνη,θαπρέπειναεξετάζεταιχαμηλότερηαρχικήκαιμέγιστηδόσηατορβαστατίνηςκαισυνιστάταικατάλληληκλινικήπαρακολούθησητουασθενή (βλέπεπίνακα1).ΟιμέτριοιαναστολείςτουCYP3A4 (π.χ.ερυθρομυκίνη,διλτιαζέμη,βεραπαμίληκαιφλουκοναζόλη)ενδέχεταινααυξήσουντιςσυγκεντρώσειςτηςατορβαστατίνηςστοπλάσμα (βλέπεπίνακα1).Έχει παρατηρηθείαυξημένοςκίνδυνοςμυοπάθειαςμε τηχρήσηερυθρομυκίνηςσεσυνδυασμόμεστατίνες.Δενέχουνδιεξαχθείμελέτεςαλληλεπίδρασηςπουνααξιολογούν τιςεπιδράσεις τηςαμιωδαρόνηςή τηςβεραπαμίληςστηνατορβαστατίνη.Είναιγνωστόότιηαμιωδαρόνηκαιηβεραπαμίληαναστέλουν τηνδραστηριότητα τουCYP3A4καιησυγχορήγησημε τοZATEVENενδέχεταιναέχειωςαποτέλεσμααυξημένηέκθεσηστηνατορβαστατίνη.Επομένως,θαπρέπειναεξετάζεται τοενδεχόμνεο χαμηλότερηςμέγιστηςδόσηςτουZATEVENκαισυνιστάταιηκατάλληληκλινικήπαρακολούθησητουασθενήότανσυγχορηγείταιμεμέτριουςαναστολείςτουCYP3A4.Συνιστάταικατάλληληκλινικήπαρακολούθησημετάτηνέναρξηήκατόπιναναπροσαρμογώνστηδοσολογίατουαναστολέα.ΑναστολείςτηςΠρωτεΐνηςΑντοχήςστονΚαρκίνουτουΜαστού (BCRP):ΗταυτόχρονηχορήγησηπροϊόντωνπουείναιαναστολείςτηςBCRP (π.χ.ελμπασβίρηκαιγραζοπρεβίρη)ενδέχεταιναοδηγήσεισεαυξημένη συγκέντρωση τηςατορβαστατίνηςστοπλάσμακαισεαυξημένοκίνδυνομυοπάθειας.Επομένως,θαπρέπει ναεξεταστεί τοενδεχόμενοπροσαρμογής τηςδόσης τηςατορβαστατίνηςμεβάση τησυνταγογραφούμενηδόση.Ησυγχορήγηση τηςελμπασβίρηςκαι τηςγραζοπρεβίρηςμεατορβαστατίνηαυξάνει τιςσυγκεντρώσεις τηςατορβαστατίνηςστοπλάσμακατά1,9φορές (βλέπεπίνακα1).Συνεπώς,ηδόση τουZATEVENδεθαπρέπει ναυπερβαίνει τα10/20mgημερησίωςσεασθενείςπου λαμβάνουν ταυτόχροναθεραπείεςμεπροϊόνταπουπεριέχουνελμπασβίρηήγραζοπρεβίρη (βλέπε4.2και4.4).Επαγωγείς τουκυτοχρώματος P4503A4: Η ταυτόχρονηχορήγησηατορβαστατίνηςμεεπαγωγείς τουκυτοχρώματοςP4503A4 [(π.χ.εφαβιρένζη,ριφαμπικίνη,υπερικό (St.John´sWort)]ενδέχεταιναοδηγήσεισεποικίλεςμειώσεις τωνσυγκεντρώσεων τηςατορβαστατίνηςστοπλάσμα.Λόγω τουδιπλούμηχανισμούαλληλεπίδρασης τηςριφαμπικίνης (επαγωγή τουκυτοχρώματοςP450 3A4καιαναστολήτουμεταφορέαηπατικήςπρόσληψης OATP1B1),συνιστάταιηταυτόχρονηχορήγησηατορβαστατίνηςμεριφαμπικίνη,καθώςηκαθυστέρησηχορήγησηςατορβαστατίνηςμετάαπότηχορήγησηριφαμπικίνηςέχεισυσχετιστείμεσημαντικήμείωσητωνσυγκεντρώσεωντηςατορβαστατίνηςστοπλάσμα. Ηεπίδρασητηςριφαμπικίνηςστιςσυγκεντρώσειςατορβαστατίνηςσταηπατικάκύτταραείναιωστόσοάγνωστηκαιανδενμπορείνααποφευχθείηταυτόχρονηχορήγηση,οιασθενείς θαπρέπειναπαρακολουθούνταιπροσεκτικάγιατηναποτελεσματικότητα. Αναστολείςμεταφοράς: Οιαναστολείςπρωτεϊνώνμεταφοράς (π.χ.κυκλοσπορίνη)μποροείνααυξήσουντησυστηματικήέκθεσηστηνατορβαστατίνη (βλέπεΠίνακα1).Ηεπίδρασητηςαναστολήςτωνμεταφορέωνηπατικήςπρόσληψηςστιςσυγκεντρώσειςτηςατορβαστατίνηςσταηπατικάκύτταραδενείναιγνωστή.Εάνδενμπορείνααποφευχθείηταυτόχρονηχορήγηση,συνιστάταιμείωσητηςδόσηςτουZATEVENκαικλινική παρακολούθησηγιατηναποτελεσματικότητα (βλέπεπίνακα1). Γεμφιβροζίλη /παράγωγα ινικούοξέος: Ηχρήσηφιβρατώνωςμονοθεραπεία συνδέεταιπεριστασιακάμεπεριστατικάπουσχετίζονταιμετουςμύες,συμπεριλαμβανομένηςτηςραβδομυόλυσης.Οκίνδυνοςεμφάνισηςαυτώντωνπεριστατικώνενδέχεταινααυξηθείμετηνταυτόχρονηχρήσηπαραγώγων ινικούοξέοςκαιατορβαστατίνης. Εζετιμίμπη: Ηχρήσητηςεζετιμίμπηςωςμονοθεραπείασυνδέεταιμεπεριστατικάπουσχετίζονταιμε τουςμύες,συμπεριλαμβανομένης τηςραβδομυόλυσης.Οκίνδυνοςγια τηνεμφάνισηαυτών τωνπεριστατικώνενδέχεταισυνεπώςνααυξηθείμε την ταυτόχρονηχρήσηεζετιμίμπηςκαιατορβαστατίνης.Συνιστάταικατάλληληκλινικήπαρακολούθησηαυτών τωνασθενών. Κολεστιπόλη: Οισυγκεντρώσεις τηςατορβαστατίνηςκαι τωνδραστικώνμεταβολιτών τηςστοπλάσμαήτανχαμηλότερες (περίπουκατά25%),ότανηκολεστιπόλησυγχορηγήθηκεμεατορβαστατίνη.Ωστόσο,ότανηατορβαστατίνη καιηκολεστιπόλησυγχορηγούνταν,ηεπίδρασητουςσταλιπίδιαήτανμεγαλύτερηαπόότιότανκάθεφαρμακευτικόπροϊόνχορηγούντανξεχωριστά Φουσιδικόοξύ: Οκίνδυνοςμυοπάθειαςσυμπεριλαμβανομένηςτηςραβδομυόλυσηςενδέχεταινααυξηθείαπότηνταυτόχρονησυστηματικήχορήγησηφουσιδικούοξέοςμεστατίνες.Ομηχανισμόςαυτήςτηςαλληλεπίδρασης(είτεείναιφαρμακοδυναμικόςείτεφαρμακοκινητικός,ήκαιταδύο)είναιακόμηάγνωστος.Έχουνυπάρξειαναφορέςραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένωνκάποιωνθανάτων)σεασθενείςπουλαμβάνουναυτότοσυνδυασμό. Εάνείναιαπαραίτητηησυστηματικήθεραπείαμε φουσιδικόοξύ,θαπρέπειναδιακοπείηαγωγήμεατορβαστατίνηκατάτηδιάρκειατηςθεραπείαςμεφουσιδικόοξύ (βλέπεπαράγραφο4.4). Κολχικίνη: Ανκαιδενέχουνδιεξαχθείμελέτεςαλληλεπίδρασηςμεατορβαστατίνηκαικολχικίνη,έχουναναφερθείπεριπτώσειςμυοπάθειαςκατάτησυγχορήγησηατορβαστατίνηςμεκολχικίνηκαιθαπρέπειναδίνεται προσοχήότανσυνταγογραφείταιατορβαστατίνημεκολχικίνη. Μποσεπρεβίρη: Ηέκθεσηστηνατορβαστατίνηαυξήθηκεότανχορηγήθηκεμαζίμεμποσεπρεβίρη.ΌταναπαιτείταισυγχορήγησημετοZATEVEN,θαπρέπειναεξετάζεται ηχαμηλότερηδυνατήδόσητου ZATEVENγιαέναρξη,μετιτλοδότησηέωςτηνεπιθυμητήκλινικήεπίδρασηενώπαρακολουθείταιηασφάλεια,χωρίςναυπερβαίνειτηνημερήσιαδόσητων10/20mg.ΓιατουςασθενείςπουλαμβάνουνήδηZATEVEN,ηδόσητουZATEVEN δεθαπρέπειναυπερβαίνειτηνημερήσιαδόσητων10/20mgκατάτηδιάρκειατηςσυγχορήγησηςμεμποσεπρεβίρη.ΕπιδράσειςτουZATEVENστηφαρμακοκινητικήάλλωνφαρμακευτικώνπροϊόντων Εζετιμίμπη ΠροκλινικέςμελέτεςέχουνδείξειότιηεζετιμίμπηδενεπάγειταένζυματουκυτοχρώματοςP450πουμεταβολίζουνταφάρμακα.Δενέχουνπαρατηρηθείκλινικάσημαντικέςφαρμακοκινητικέςαλληλεπιδράσειςμεταξύτηςεζετιμίμπηςκαιτωνφαρμάκωνπουείναιγνωστόότιμεταβολίζονται απότακυτοχρώματαP4501A2,2D6,2C8,2C9,και3A4,ήτηνΝ-ακετυλοτρανσφεράση.Σεκλινικέςμελέτεςαλληλεπίδρασης,ηεζετιμίμπηδενείχεκαμίαεπίδρασηστηφαρμακοκινητικήτηςδαψόνης,δεξτρομεθορφάνης,διγοξίνης,τωναπότουστόματοςαντισυλληπτικών(αιθινυλοιστραδιόληκαιλεβονοργεστρέλη),γλιπιζίδης,τολβουταμίδης,ήμιδαζολάμηςκατάτηδιάρκειατηςσυγχορήγησης.Ησιμετιδίνη,συγχορηγούμενημεεζετιμίμπη,δενείχεκαμίαεπίδρασηστηβιοδιαθεσιμότητατηςεζετιμίμπης. Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονηχορήγησηεζετιμίμπης (10mgμίαφοράημερησίως)δενείχεσημαντικήεπίδρασηστηβιοδιαθεσιμότητα τηςβαρφαρίνηςκαιστοχρόνοπροθρομβίνηςσεμίαμελέτηδώδεκαυγιώνενήλικωναντρών.Ωστόσο,έχουνυπάρξειαναφορέςμετά τηνκυκλοφορίαγιααύξηση τηςΔιεθνούςΟμαλοποιημένηςΣχέσης (INR)σεασθενείςστουςοποίουςηεζετιμίμπηπροστέθηκεσεβαρφαρίνηήσεφλουϊνδιόνη. Εάν τοZATEVENπροστεθείσεβαρφαρίνη,άλλοκουμαρινικόαντιπηκτικό, ήφλουϊνδιόνη, τότεθαπρέπειναπαρακολουθείταικατάλληλα το INR (βλέπεπαράγραφο4.4). Ατορβαστατίνη Διγοξίνη: Ότανσυγχορηγήθηκανπολλαπλέςδόσειςδιγοξίνηςκαι10mgατορβαστατίνης,οισυγκεντρώσειςδιγοξίνηςστησταθεροποιημένηκατάστασηαυξήθηκανελαφρώς.Οιασθενείςπουλαμβάνουνδιγοξίνηθαπρέπειναπαρακολουθούνταικατάλληλα. Απότουστόματοςαντισυλληπτικά: Ησυγχορήγηση τηςατορβαστατίνηςμεένααπό τουστόματοςαντισυλληπτικόπροκαλείαύξηση τωνσυγκεντρώσεωντηςνορεθιστερόνηςκαιτηςαιθινυλοιστραδιόληςστοπλάσμα. Βαρφαρίνη: Σεμίακλινικήμελέτησεασθενείςπουλαμβάνουνχρόνιαθεραπείαμεβαρφαρίνη,ησυγχορήγηση80mgατορβαστατίνηςημερησίωςμεβαρφαρίνηπροκάλεσεμίαμικρήμείωσηκατάπερίπου1,7δευτερολέπτωνστοχρόνοπροθρομβίνηςκατάτηδιάρκειατωνπρώτων4ημερών θεραπείας,ηοποίαεπανήλθεσεφυσιολογικάεπίπεδαμέσασε15ημέρεςθεραπείαςμεατορβαστατίνη.Ανκαιέχουναναφερθεί σεπολύσπάνιεςπεριπτώσεις,κλινικάσημαντικέςαλληλεπιδράσειςμεαντιπηκτικά,οχρόνοςπροθρομβίνηςθαπρέπειναπροσδιορίζεταιπριν τηνέναρξη τηςατορβαστατίνηςστουςασθενείςπουλαμβάνουνκουμαρινικάαντιπηκτικάκαιαρκετάσυχνάκατά τααρχικάστάδια τηςθεραπείαςγιαναδιασφαλιστείότιδεσυμβαίνεικαμίασημαντικήμεταβολήστοχρόνο προθρομβίνης.Όταν τεκμηριωθείσταθεροποίηση τουχρόνουπροθρομβίνης,οχρόνοςπροθρομβίνηςμπορείναπαρακολουθείταιστα συνήθηχρονικάδιαστήματα, ταοποίαπροτείνονταισεασθενείςπουλαμβάνουνκουμαρινικάαντιπηκτικά.Εάνηδόση τηςατορβαστατίνηςαλλάξειήδιακοπεί,θαπρέπειναεπαναληφθείη ίδιαδιαδικασία.Ηθεραπείαμεατορβαστατίνηδενέχεισυσχετιστείμεαιμορραγίαήμεμεταβολέςστοχρόνοπροθρομβίνηςσεασθενείςοιοποίοιδενλαμβάνουναντιπηκτικά.Πίνακας1:Επίδρασησυγχορηγούμενωνφαρμακευτικώνπροϊόντωνστηφαρμακοκινητική τηςατορβαστατίνης Συγχορηγούμενο φαρμακευτικό προϊόν και δοσολογικό σχήμα Ατορβαστατίνη Δόση (mg) Μεταβολή στην AUC & Κλινική Σύσταση # Τιπραναβίρη 500 mg BID/ Ριτοναβίρη 200 mg BID, 8 ημέρες (μέρες 14 έως 21) 40 mg την 1η ημέρα, 10 mg την 20η ημέρα 9,4 Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, η δόση να μην υπερβαίνει τα 10 mg ατορβαστατίνης ημερησίως. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Τελαπρεβίρη 750 mg q8h, 10 ημέρες 20 mg, SD 7,9 Κυκλοσπορίνη 5.2 mg/kg/την ημέρα, σταθερή δόση 10 mg OD για 28 ημέρες 8,7 Λοπιναβίρη 400 mg BID/ Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες 20 mg OD για 4 ημέρες 5,9 Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 20 mg, συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κλαριθρομυκίνη 500 mg BID, 9 ημέρες 80 mg OD για 8 ημέρες 4,5 Σακουϊναβίρη 400 mg BID/ Ριτοναβίρη (300 mg BID από τις ημέρες 5-7, με αύξηση στα 400 mg BID την 8η ημέρα), ημέρες 4-18, 30 λεπτά μετά τη λήψη της δόσηςτης ατορβαστατίνης 40 mg OD για 4 ημέρες 3,9 Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη είναι απαραίτητη, συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης της ατορβαστατίνης. Σε δόσεις ατορβαστατίνης που υπερβαίνουν τα 40 mg, συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Νταρουναβίρη 300 mg BID/ Ριτοναβίρη 100 mg BID, 9 ημέρες 10 mg OD για 4 ημέρες 3,4 Ιτρακοναζόλη 200 mg BID, 4 ημέρες 40 mg, SD 3,3 Φοσαμπρεναβίρη 700 mg BID/ Ριτοναβίρη100 mg BID, 14 ημέρες 10 mg OD για 4 ημέρες 2,5 Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 ημέρες 10 mg OD για 4 ημέρες 2,3 Νελφιναβίρη 1250 mg BID, 14 ημέρες 10 mg OD για 28 ημέρες 1,74 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. Ελμπασβίρη 50 mg OD/ Γκραζοπρεβίρη 200 mg OD, 13 ημέρες 10 mg, SD 1,95 Η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με προϊόντα που περιέχουν ελμπασβίρη ή γραζοπρεβίρη. Γκλεκαπρεβίρη 400 mg OD/ Πιμπρεντασβίρη 120 mg OD, 7 ημέρες 10 mg, OD για 7 ημέρες 8,3 Αντενδείκνυται η συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν γκλεκαπρεβίρη ή πιμπρεντασβίρη (βλέπε παράγραφο 4.3) Χυμός Γκρέιπφρουτ, 240 mL OD * 40 mg, SD 1,37 Δε συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ και ατορβαστατίνης. Διλτιαζέμη 240 mg OD, 28 ημέρες 40 mg, SD 1,51 Μετά την έναρξη ή την αναπροσαρμογή της δόσης της διλτιαζέμης, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7 ημέρες 10 mg, SD 1,33 Συνιστάται η χαμηλότερη μέγιστη δόση κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Αμλοδιπίνη 10 mg, μονή δόση 80 mg, SD 1,18 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. Σιμετιδίνη 300 mg QID, 2 βδομάδες 10 mg OD για 2 βδομάδες 1,00 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. Κολεστιπόλη 10 g BID, 24 βδομάδες 40 mg OD για 8 βδομάδες 0,74** Καμία συγκεκριμένη σύσταση Αντιόξινο εναιώρημα υδροξειδίων μαγνησίου και αργιλίου, 30 mL QID, 17 ημέρες 10 mg OD για 15 ημέρες 0,66 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. Εφαβιρένζη 600 mg OD, 14 ημέρες 10 mg για 3 ημέρες 0,59 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 7 ημέρες (συγχορηγούμενη) 40 mg, SD 1,12 Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση, συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση ατορβαστατίνης με ριφαμπικίνη, με κλινική παρακολούθηση. Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 5 ημέρες (χωριστές δόσεις) 40 mg, SD 0,20 Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημέρες 40 mg, SD 1,35 Συνιστάται η χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινικός έλεγχος αυτών των ασθενών. Φενοφιβράτη 160 mg OD, 7 ημέρες 40 mg, SD 1,03 Συνιστάται η χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Μποσεπρεβίρη 800 mg TID, 7 ημέρες 40 mg, SD 2,3 Συνιστάται η χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη, η δόση της ατορβαστατίνης δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως. & Απεικονίζειαπλήαναλογίαμεταξύ τωνθεραπειών (συγχορηγούμεναφάρμακαμε τηνατορβαστατίνησυγκριτικάμε τηνατορβαστατίνημόνο). # Βλέπεπαραγράφους4.4και4.5γιακλινικήσημασία. *Περιέχειέναήπερισσότερασυστατικάπουαναστέλλουν τοCYP3A4καιμπορείνααυξήσουν τιςσυγκεντρώσειςστοπλάσμα τωνφαρμακευτικώνπροϊόντωνπουμεταβολίζονταιαπό τοCYP3A4.Λήψηενόςποτηριού240mlχυμούγκρέιπφρουτείχεεπίσηςωςαποτέλεσμα τημείωση τηςAUCκατά20.4% τουδραστικούορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη.Οιμεγάλεςποσότητεςχυμούγκρέιπφρουτ (πάνωαπό1,2Lημερησίωςγια5ημέρες)αύξησαν τηνAUC τηςατορβαστατίνηςκατά2,5φορέςκαι τηνAUC τωνενεργών (ατορβαστατίνηκαιμεταβολίτες)αναστολέωνHMG-CoAαναγωγάσηςκατά1,3φορές. **Λόγοςβασισμένοςσεέναμόνοδείγμαπουελήφθη8-16ώρεςμετά τηδόση. OD=μίαφοράημερησίως,SD=εφάπαξδόση,BID=δύοφορέςημερησίως,TID= τρειςφορέςημερησίως,QID= τέσσεριςφορέςημερησίως. Πίνακας2:Επίδραση τηςατορβαστατίνηςστηφαρμακοκινητικήσυγχορηγημένωνφαρμακευτικώνπροϊόντων Ατορβαστατίνη και Δοσολογικό Σχήμα Συγχορηγημένο φαρμακευτικό προϊόν Φαρμακευτικό προϊόν/Δόση (mg) Αναλογία της AUC & Κλινική Σύσταση 80 mg OD για 10 ημέρες Διγοξίνη 0,25 mg OD, 20 ημέρες 1,15 Οι ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. 40 mg OD για 22 ημέρες Από του στόματος αντισυλληπτικό OD, 2 μήνες -νορεθινδρόνη 1 mg -αιθινυλοιστραδιόλη 35 μg 1,28 1,19 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. 80 mg OD για 15 ημέρες * Φαιναζόνη, 600 mg SD 1,03 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. 10 mg, SD Τιπραναβίρη 500 mg BID/ Ριτοναβίρη200 mg BID, 7 ημέρες 1,08 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. 10 mg, OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 ημέρες 0,73 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. 10 mg OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 700 mg BID/ Ριτοναβίρη100 mg BID, 14 ημέρες 0,99 Καμία συγκεκριμένη σύσταση. & Απεικονίζειαπλήαναλογίαμεταξύ τωνθεραπειών (συγχορηγούμεναφάρμακαμε τηνατορβαστατίνησυγκριτικάμε τηνατορβαστατίνημόνο).*Ησυγχορήγησηπολλαπλώνδόσεωνατορβαστατίνηςκαιφαιναζόνηςέδειξεμικρήήμηανιχνεύσιμηεπίδρασηστηνκάθαρση τηςφαιναζόνης. OD=μίαφοράημερησίως,SD=εφάπαξδόση,BID=δύοφορέςημερησίως. 4.6Γονιμότητα,κύησηκαιγαλουχία Γυναίκεςσεαναπαραγωγικήηλικία Οιγυναίκεςσεαναπαραγωγικήηλικίαθαπρέπειναχρησιμοποιούνκατάλληλαμέτρααντισύλληψηςκατάτηδιάρκειατηςθεραπείας (βλέπεπαράγραφο4.3).ΚύησηΤοZATEVENαντενδείκνυταικατάτηδιάρκειατηςκύησης (βλέπεπαράγραφο4.3).ΔενυπάρχουνδιαθέσιμακλινικάδεδομέναστηχρήσητουZATEVENκατάτηδιάρκειατηςκύησης. Ατορβαστατίνη: Δενέχειτεκμηριωθείηασφάλειασεεγκύους.Δενέχουνδιεξαχθεί ελεγχόμενεςκλινικέςδοκιμέςμεατορβαστατίνησεέγκυεςγυναίκες.ΈχουνυπάρξεισπάνιεςαναφορέςγιασυγγενείςανωμαλίεςμετάτηνενδομήτριαέκθεσησεαναστολείςτηςHMG-CoAαναγωγάσης.Οιμελέτεςσε ζώαέχουνδείξειτοξικότητακατάτηναναπαραγωγή (βλέπεπαράγραφο5.3).Ηθεραπείαμεατορβαστατίνηκατάτηνκύησηενδέχεταιναμειώσειταεμβρυϊκάεπίπεδατουμεβαλονικούπουαποτελείπρόδρομοτηςβιοσύνθεσηςτηςχοληστερόλης.Ηαθηροσκλήρωσηείναιμίαχρόνια διαδικασία,καισυνήθωςηδιακοπήτωνφαρμακευτικώνπροϊόντωνγιατημείωσητωνλιπιδίωνκατάτηδιάρκειατηςκύησηςθαπρέπειναέχειμικρήεπίδρασηστομακροχρόνιοκίνδυνοπουσχετίζεταιμετηνπρωτοπαθήυπερχοληστερολαιμία. Εζετιμίμπη: Δενυπάρχουνδιαθέσιμακλινικάδεδομέναγιατηχρήσητηςεζετιμίμπηςκατάτηδιάρκειατηςκύησης.Ησυγχορήγησητηςεζετιμίμπηςκαιτηςατορβαστατίνηςσεαρουραίουςκατάτηδιάρκειακύησηςυπέδειξεότισεέλεγχοσχετικόμετιςαρθρώσεις