Φαρμακευτικός Κόσμος, Τεύχος #182

τονηςμείωσης τηςπαραγωγήςσιέλουαπό την7ηημέρακαιμετά. Υπερδοσολογία τουβ2-αγωνιστήολοδατερόλη: Είναι πιθανόν υπερδοσολογία της ολοδατερόλης να οδηγήσει σε υπερβολικές επιδράσεις τυπικές των β2-αδρε- νεργικώναγωνιστών,π.χ. ισχαιμίατουμυοκαρδίου,υπέρτασηήυπόταση,ταχυκαρδία,αρρυθμίες,αίσθημαπαλμών, ζάλη, νευρικότητα, αϋπνία, άγχος, κεφαλαλγία, τρόμος, ξηροστομία, μυϊκοί σπασμοί, ναυτία, κόπωση, αίσθημα κακουχίας,υποκαλιαιμία,υπεργλυκαιμία,καιμεταβολικήοξέωση.Θεραπείαυπερδοσολογίας:Ηθεραπείαμε το SpioltoRespimatθαπρέπειναδιακοπεί.Ενδείκνυταιυποστηρικτικήκαισυμπτωματικήθεραπεία.Τασοβαράπερι- στατικά θα πρέπει να νοσηλεύονται. Μπορεί να ληφθεί υπόψη η χρήση καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών, αλλά μόνουπόεξαιρετικήπροσοχήκαθώςηχρήσητηςαγωγήςμεβ-αδρενεργικούςαποκλειστέςμπορείναπροκαλέσει βρογχόσπασμο. 5.ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ:5.1Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες: Φαρμακοθεραπευτικήκατη- γορία:Φάρμακαγιααποφρακτικέςπαθήσειςτωναεροφόρωνοδών,αδρενεργικάσεσυνδυασμόμεαντιχολινεργικά. ΚωδικόςATC:R03AL06. Μηχανισμόςδράσης:SpioltoRespimat: ΤοSpioltoRespimatείναιέναεισπνεόμενοδιάλυμα σταθερούσυνδυασμούδόσεωνπουπεριέχειένανμακράςδράσηςανταγωνιστή τωνμουσκαρινικώνυποδοχέων, το τιοτρόπιοκαιένανμακράςδράσηςβ2-αδρενεργικόαγωνιστή, τηνολοδατερόλη (LAMA/LABA), τοοποίομετα- φέρεταιμέσωτηςεισπνευστικήςσυσκευήςλεπτούεκνεφώματοςτουSpioltoRespimat.Ταδύοδραστικάσυστατικά προσφέρουνεπιπρόσθετηβρογχοδιαστολήλόγωτουδιαφορετικούτρόπουδράσηςτους.Εφόσονοιμουσκαρινικοί υποδοχείςφαίνονταιπερισσότεροκυρίαρχοιστιςκεντρικέςαεροφόρουςοδούςενώοι β2- αδρενεργικοίυποδοχείς έχουνμεγαλύτεροεπίπεδοέκφρασηςστουςπεριφερικούςαεραγωγούς,οσυνδυασμόςτουτιοτρόπιουκαιτηςολο- δατερόληςθαπρέπειναπαρέχει τηβέλτιστηβρογχοδιαστολήσεόλες τιςπεριοχές τωνπνευμόνων. Τιοτρόπιο: Το βρωμιούχο τιοτρόπιοείναιέναςμακράςδράσεως,ειδικόςανταγωνιστής τωνμουσκαρινικώνυποδοχέων. Έχειπα- ρόμοιασυγγένειαμε τουςυποτύπους τωνμουσκαρινικώνυποδοχέων,Μ1 έωςΜ5.Στουςαεραγωγούς, τοβρωμι- ούχο τιοτρόπιο συνδέεται ανταγωνιστικά και αναστρέψιμα με τους υποδοχείς Μ3 των βρογχικών λείων μυών, ανταγωνιζόμενοτιςχολινεργικές (βρογχοσυσπαστικές)επιδράσειςτηςακετυλοχολίνης,μεαποτέλεσματηχάλαση τωνβρογχικώνλείωνμυών.Τοαποτέλεσμαήτανδοσοεξαρτώμενοκαιδιήρκησεπερισσότεροτων24ωρών.ΩςΝ- τεταρτοταγέςαντιχολινεργικό,τοβρωμιούχοτιοτρόπιοείναιτοπικά (βρογχο-)εκλεκτικό,ότανχορηγείταιμέσωει- σπνοής,εκδηλώνονταςαποδεκτόθεραπευτικόεύροςπρινεμφανισθούνοιπιθανέςσυστηματικέςαντιχολινεργικές επιδράσεις. Ολοδατερόλη :Ηολοδατερόληέχειυψηλήσυγγένειακαιεκλεκτικότηταμετουςανθρώπινουςβ2-αδρε- νεργικούς υποδοχείς. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ολοδατερόλη έχει 241 φορές μεγαλύτερη δράση αγωνιστή στουςβ2-αδρενεργικούςυποδοχείςσεσύγκρισημετουςβ1-αδρενεργικούςυποδοχείςκαι2.299φορέςμεγαλύτερη δράσηαγωνιστήσεσύγκρισημε τουςβ3-αδρενεργικούςυποδοχείς.Ηδραστικήουσίαασκεί τιςφαρμακολογικές τηςδράσειςμέσωσύνδεσηςκαιενεργοποίησης τωνβ2-αδρενεργικώνυποδοχέωνμετάαπό τοπικήχορήγησημε εισπνοή. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων στους αεραγωγούς έχει ως αποτέλεσμα τη διέγερση της ενδο- κυτταρικήςαδενυλικήςκυκλάσης,ενόςενζύμουπουμεσολαβείστησύνθεση της3,5-κυκλικήςμονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP).ΤααυξημέναεπίπεδατουcAMPεπάγουντηβρογχοδιαστολήμέσωχαλάρωσηςτωνλείωνμυϊ- κώνκυττάρωντωναεραγωγών.Ηολοδατερόληέχειτοπροκλινικόπροφίλενόςμακράςδιάρκειαςεκλεκτικούαγω- νιστήτουβ2-αδρενεργικούυποδοχέα (LABA)μεταχείαέναρξηδράσηςκαιδιάρκειαδράσηςτουλάχιστον24ωρών. Οιβ-αδρενεργικοίυποδοχείςχωρίζονταισετρειςυποκατηγορίες,τουςβ1-αδρενεργικούςυποδοχείςπουκατάκύριο λόγοεκφράζονταιστονκαρδιακόμυ, τουςβ2-αδρενεργικούςυποδοχείςπουκατάκύριολόγοεκφράζονταιστους λείουςμύεςτωναεραγωγώνκαιτουςβ3-αδρενεργικούςυποδοχείςπουκατάκύριολόγοεκφράζονταιστολιπώδη ιστό.Οιβ2-αγωνιστέςπροκαλούνβρογχοδιαστολή.Παρόλοπουοιβ2-αδρενεργικοίυποδοχείςείναιοικυρίαρχοι αδρενεργικοίυποδοχείςστουςλείουςμύες τωναεραγωγών,είναιεπίσηςπαρόντεςστηνεπιφάνειαμιαςποικιλίας άλλων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων του πνευμονικού επιθηλίου και των ενδοθηλιακών κυττάρων και στην καρδιά.Ηακριβήςλειτουργίατωνβ2-υποδοχέωνστηνκαρδιάδενείναιγνωστή,αλλάηπαρουσίατουςαυξάνειτην πιθανότηταακόμακαιοιυψηλάεκλεκτικοίβ2-αδρενεργικοίαγωνιστέςναέχουνκαρδιακέςεπιδράσεις. Επιδράσεις στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία: Τιοτρόπιο: Σε μία δοκιμή αποκλειστικά για τη μελέτη του διαστήματος QT η οποίααφορούσεσε53υγιείςεθελοντές,τοτιοτρόπιοκόνιςγιαεισπνοή18μικρογραμμάριακαι54μικρογραμμάρια (δηλ. τρεις φορές η θεραπευτική δόση) για διάστημα άνω των 12 ημερών, δεν προκάλεσε σημαντική παράταση τωνδιαστημάτωνQT τουΗΚΓ. Ολοδατερόλη :Ηδράση τηςολοδατερόληςστοδιάστημαQT/διάστημαQTc τουΗΚΓ μελετήθηκεσε24υγιείςάνδρεςκαιγυναίκεςεθελοντέςσεμιαδιπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη,ελεγχόμενημεει- κονικόφάρμακοκαιδραστική (μοξιφλοξασίνη),μελέτη.Ηολοδατερόλησεμονέςδόσειςτων10,20,30και50μι- κρογραμμαρίωνέδειξεότι,σεσύγκρισημετοεικονικόφάρμακο,οιμέσεςμεταβολέςαπότηντιμήαναφοράςστο διάστημαQTπάνωαπό20λεπτάέως2ώρεςμετάτηλήψητηςδόσηςαυξήθηκανδοσοεξαρτώμενααπό1,6 (10μι- κρογραμμάριαολοδατερόλης)σε6,5ms(50μικρογραμμάριαολοδατερόλης),μετοανώτεροόριοτουδύο-πλευρών διαστήματοςεμπιστοσύνης90%ναείναιλιγότεροαπό10msσεόλα ταεπίπεδαδόσεωνγια ταανεξάρτηταδιορ- θωμέναδιαστήματαQT (QTcI).Ηδράσητων5μικρογραμμαρίωνκαιτων10μικρογραμμαρίωνολοδατερόληςστην καρδιακήσυχνότητακαιρυθμόεκτιμήθηκεμετηχρήσητηςσυνεχούς24ωρηςκαταγραφήςΗΚΓ (παρακολούθηση Holter)σεέναυποσύνολο772ασθενώντην48ηεβδομάδατωνελεγχόμενωνμεεικονικόφάρμακοδοκιμώνΦάσης 3. Δεν παρατηρήθηκαν δοσο- ή χρονο-σχετιζόμενες τάσεις ή μοντέλα για το εύρος των μέσων μεταβολών στην καρδιακήσυχνότηταήσεέκτακτεςσυστολές.Οιμεταβολέςαπό την τιμήαναφοράςέως το τέλος τηςθεραπείας σεέκτακτεςσυστολέςδενέδειξανσημαντικέςδιαφορέςμεταξύτηςολοδατερόλης5μικρογραμμαρίων,10μικρο- γραμμαρίωνκαιεικονικούφαρμάκου. SpioltoRespimat: Δύοτυχαιοποιημένες,διπλέςτυφλές,διάρκειας52εβδο- μάδωνδοκιμέςμετηχρήσητουSpioltoRespimatενέταξαν5.162ασθενείςμεΧΑΠ.Σεμίασυγκεντρωτικήανάλυση οαριθμόςτωνατόμωνμεμεταβολέςαπότηντιμήαναφοράςστοδιορθωμένοQTcF (διόρθωσηκατάFridericia)διά- στημα >30msecστα40λεπτάμετάτηδόσητηνημέρα85,169,και365,είχεεύροςαπό3,1%,4,7%,και3,6%για την ομάδα τουSpiolto Respimatσε σύγκριση με 4,1%, 4,4%, και 3,6% για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια και3,4%,2,3%,και4,6%γιατηνομάδατουτιοτρόπιου5μικρογραμμάρια,αντίστοιχα. Κλινικήαποτελεσματικότητα καιασφάλεια: ΤοκλινικόπρόγραμμαανάπτυξηςΦάσης ΙΙΙγια τοSpioltoRespimatπεριελάμβανε τρεις τυχαιοποι- ημένες,διπλά-τυφλέςδοκιμές: i.δύοπανομοιότυπες,παράλληλωνομάδων,52εβδομάδωνδοκιμές,συγκρίνοντας τοSpiolto Respimat με τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια και ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια (1.029 έλαβανSpiolto Respimat) [Δοκιμές1και2]. ii.Μία6εβδομάδωνδοκιμήμεδιασταυρούμενηλήψη,συγκρίνονταςτοSpioltoRespi- matμετιοτρόπιο5μικρογραμμάριακαιολοδατερόλη5μικρογραμμάριακαιεικονικόφάρμακο (139έλαβανSpiolto Respimat) [Δοκιμή3].Στιςδοκιμέςαυτές,ταυπόσύγκρισηπροϊόντα,τιοτρόπιο5μικρογραμμάρια,ολοδατερόλη5 μικρογραμμάριακαιεικονικόφάρμακοχορηγήθηκανμέσωτηςεισπνευστικήςσυσκευήςRespimat. Χαρακτηριστικά ασθενών: Ηπλειοψηφίατων5.162ασθενώνπουσυμμετείχανστιςπαγκόσμιες,52εβδομάδωνδοκιμές [Δοκιμές1 και2]ήτανάντρες (73%),λευκοί (71%)ήΑσιάτες (25%),μεμέσηηλικίατα64έτη.Ομέσοςμετα-βρογχοδιαστολής FEV1 ήταν1,37L (GOLD2 [50%],GOLD3 [39%],GOLD4 [11%]).Ημέσηαποκρισιμότητα τωνβ2-αγωνιστώνήταν 16,6% της τιμήςαναφοράς (0,171L).Οιθεραπείεςγια τοαναπνευστικόεπιτρέποντανωςσυγχορηγούμενηθερα- πείασυμπεριλαμβανομένωντωνεισπνεόμενωνστεροειδών [47%]καιτωνξανθινών [10%]).Η6εβδομάδωνδοκιμή [Δοκιμή3]διεξήχθηστηνΕυρώπηκαι τηΒόρειαΑμερική.Ηπλειοψηφία των219ασθενώνπουσυμμετείχανήταν άντρες (59%) και λευκοί (99%), με μέση ηλικία τα 61,1 έτη. Ο μέσος μετα-βρογχοδιαστολής FEV1 ήταν 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Η μέση αποκρισιμότητα των β2-αγωνιστών ήταν 15,9% της τιμής αναφοράς (0,193L).Οιθεραπείεςγιατοαναπνευστικόεπιτρέποντανωςσυγχορηγούμενηθεραπείασυμπεριλαμ- βανομένωντωνεισπνεόμενωνστεροειδών [41%]καιτωνξανθινών [4%]). Επιδράσειςστηνπνευμονικήλειτουργία: Στις52εβδομάδωνδοκιμές, τοSpioltoRespimatχορηγούμενομίαφοράημερησίως τοπρωί,παρείχεσημαντική βελτίωσηστηνπνευμονικήλειτουργίαεντός5λεπτώναπό τηνπρώτηδόσησεσύγκρισημε το τιοτρόπιο5μικρο- γραμμάρια (μέσηαύξηση0,137 Lστο FEV1 για τοSpioltoRespimatέναντι0,058 Lγια το τιοτρόπιο5μικρογραμ- μάρια [p<0,0001] και 0,125 L για την ολοδατερόλη 5 μικρογραμμάρια [p=0,16]). Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκανσημαντικέςβελτιώσειςστηνFEV1 AUC0-3h απόκρισηκαι τηνκατώτερηFEV1 απόκρισημετάαπό 24εβδομάδες (κύρια τελικάσημεία τηςπνευμονικήςλειτουργίας)για τοSpioltoRespimatσεσύγκρισημε το τιο- τρόπιο5μικρογραμμάριακαι τηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια (Πίνακας1). Πίνακας1:ΔιαφοράστηνFEV1AUC0-3hκαιτηνκατώτερηFEV1απόκριση γιατοSpioltoRespimatσεσύγκρισημε τοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια,τηνολοδατερόλη5μικρογραμμάριαμετάαπό24εβδομάδες (Δοκιμές1και2): τιμήαναφοράςFEV1πριντηναγωγή:Δοκιμή1=1,16L,Δοκιμή2=1,15L p≤0,0001γιαόλεςτιςσυγκρίσεις n=αριθμόςασθενών Ασθενείςμευψηλότεροβαθμόαναστρεψιμότηταςστηνέναρξηπέτυχανγενικάυψηλότεροβαθμόβρογχοδιασταλ- τικής απόκρισης με τοSpiolto Respimat σε σχέση με ασθενείς με χαμηλότερο βαθμό αναστρεψιμότητας στην έναρξη. Οι αυξημένες βρογχοδιασταλτικές δράσεις τουSpiolto Respimat σε σύγκριση με το τιοτρόπιο 5 μικρο- γραμμάριακαιτηνολοδατερόλη5μικρογραμμάριαδιατηρήθηκανσεόλητηδιάρκειατηςθεραπευτικήςπεριόδου των52εβδομάδων.ΤοSpioltoRespimatβελτίωσεεπίσης τονπρωινόκαιβραδινόPEFR (ρυθμόςμέγιστηςεκπνευ- στικήςροής)σεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5μικρογραμμάριακαιτηνολοδατερόλη5μικρογραμμάριαόπωςμετρή- θηκε από τα ημερήσια αρχεία των ασθενών. Στην 6 εβδομάδων δοκιμή, τοSpiolto Respimat έδειξε σημαντικά μεγαλύτερηαπόκρισητουFEV1σεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια,τηνολοδατερόλη5μικρογραμμά- ριακαι τοεικονικόφάρμακο (p<0,0001)κατά τηδιάρκεια τουσυνεχούς24ωρουδιαστήματοςμεταξύ τηςλήψης τηςκάθεδόσης (Πίνακας2). Πίνακας2:ΜέσεςτιμέςδιαφορώνστοFEV1(L)μετάαπό3ώρες,12ώρεςκαι24ώρεςκαιδιαφοράστηνκατώτερη τιμή FEV1 (L)για τοSpioltoRespimatσεσύγκρισημε το τιοτρόπιο5μικρογραμμάρια, τηνολοδατερόλη5μικρο- γραμμάριακαιτοεικονικόφάρμακομετάαπό6εβδομάδες (Δοκιμή3): τιμήαναφοράςπριντηναγωγήFEV1=1,30L 1 κύριοτελικόσημείο p<0,0001γιαόλεςτιςσυγκρίσεις n=αριθμόςασθενών Δύσπνοια: Μετάαπό24εβδομάδες (Δοκιμές1και2),ομέσοςόρος τηςσυγκεντρωτικήςβαθμολογίας τουδείκτη TDI (TransitionDyspnea Index)ήταν1,98μονάδεςγιατοSpioltoRespimat,μεσημαντικήβελτίωσησεσύγκρισημε τοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια (μέσητιμήδιαφοράς0,36,p=0,008)καιτηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια (μέση τιμήδιαφοράς0,42,p=0,002).Οιπερισσότεροιασθενείςπουέλαβαναγωγήμε τοSpioltoRespimatείχανκλινικά σημαντικήβελτίωσηστηνσυγκεντρωτικήβαθμολογίατουTDI (MCID,καθορισμένοωςτιμήτουλάχιστον1μονάδας) σεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια(54,9%έναντι50,6%,p=0,0546)καιτηνολοδατερόλη5μικρογραμ- μάρια (54,9%έναντι48,2%,p=0,0026).ΣχετιζόμενημετηνΥγείαΠοιότηταΖωής:ΤοSpioltoRespimatέδειξεβελ- τίωσηστησχετιζόμενημετηνυγείαποιότηταζωήςόπωςφαίνεταιστημείωσητηςσυνολικήςβαθμολογίαςτουδείκτη St.GeorgeRespiratoryQuestionnaire (SGRQ).Μετάαπό24εβδομάδεςυπάρχειστατιστικάσημαντικήβελτίωσηστη μέσησυνολικήβαθμολογίατουδείκτηSGRQγιατοSpioltoRespimatσεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια καιτηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια(Πίνακας3).Παρατηρήθηκανβελτιώσειςσεόλεςτιςπαραμέτρουςτουδείκτη SGRQ.ΟιπερισσότεροιασθενείςπουέλαβαναγωγήμεSpioltoRespimatείχανκλινικάσημαντικήβελτίωσηστησυ- νολικήβαθμολογίατουδείκτηSGRQ(MCID,καθορισμένοωςμείωσητουλάχιστον4μονάδωναπότηντιμήαναφοράς) σεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια(57,5%έναντι48,7%,p=0,0001)καιτηνολοδατερόλη5μικρογραμ- μάρια(57,5%έναντι44,8%,p<0,0001). ΧρήσηΑγωγήςΔιάσωσης: ΑσθενείςπουέλαβαναγωγήμεSpioltoRespimat χρησιμοποίησανλιγότερησαλβουταμόληωςθεραπείαδιάσωσης,κατάτηδιάρκειατηςημέραςκαικατάτηδιάρκεια τηςνύχτας,σεσύγκρισημετουςασθενείςπουέλαβαντιοτρόπιο5μικρογραμμάριακαιολοδατερόλη5μικρογραμ- μάρια (μέσητιμήχρήσηςαγωγήςδιάσωσηςκατάτηδιάρκειατηςημέραςγιατοSpioltoRespimat0,76περιπτώσεις τηνημέρασεσύγκρισημε0,97περιπτώσειςτηνημέραγιατοτιοτρόπιο5μικρογραμμάριακαι0,87περιπτώσειςτην ημέραγιατηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια,p<0,0001,μέσητιμήχρήσηςαγωγήςδιάσωσηςκατάτηδιάρκειατης νύχταςγιατοSpioltoRespimat1,24περιπτώσειςτηνημέρασεσύγκρισημε1,69περιπτώσειςτηνημέραγιατοτιο- τρόπιο5μικρογραμμάριακαι1,52περιπτώσεις τηνημέραγια τηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια,p<0,0001,Δο- κιμές 1 και 2). Παγκόσμια Βαθμολογία Ασθενή: Ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Spiolto Respimat εμφάνισαν σημαντικότερηβελτίωσηστηναναπνευστική τους κατάστασησεσύγκρισημε το τιοτρόπιο5μικρογραμμάρια και τηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια,όπωςμετρήθηκεμε τηνκλίμακα τηςΠαγκόσμιαςΒαθμολογίαςΑσθενή (PGR) (Δοκιμές1και2). Παροξύνσεις: Τοτιοτρόπιο5μικρογραμμάριαέχειπροηγουμένωςδείξειστατιστικάσημαντικήμεί- ωσητουκινδύνουπαρόξυνσηςτηςΧΑΠσεσύγκρισημετοεικονικόφάρμακο.ΟιπαροξύνσειςτηςΧΑΠείχανσυμπε- ριληφθεί ως ένα επιπρόσθετο τελικό σημείο στις πιλοτικές δοκιμές των 52 εβδομάδων (Δοκιμές 1 και 2). Στο συνδυασμένοσύνολοδεδομένων,τοποσοστότωνασθενώνπουεμφάνισαντουλάχιστονμίαμέτρια/σοβαρήπαρό- ξυνση τηςΧΑΠήταν27,7%για τοSpioltoRespimatκαι28,8%για το τιοτρόπιο5μικρογραμμάρια (p=0,39).Αυτές οιμελέτεςδενείχανσχεδιαστείειδικάγιανααξιολογηθείηεπίδρασητωνθεραπειώνεπίπαροξύνσεωντηςΧΑΠ.Σε μια τυχαιοποιημένη,διπλά τυφλή,ελεγχόμενημεδραστικήουσία,παράλληλωνομάδωνκλινικήδοκιμήδιάρκειας ενός έτους (Δοκιμή 9), συγκρίθηκε τοSpiolto Respimatμε το τιοτρόπιο 5 μικρογραμμάρια, στις παροξύνσεις της ΧΑΠ.Ωςπαράλληληχρήσηθεραπευτικήςαγωγής,επιτράπηκανόλεςοιφαρμακευτικέςαγωγέςγιατοαναπνευστικό, εκτόςαπότααντιχολινεργικά,τουςμακράςδράσηςβήτα-αγωνιστέςκαιτουςσυνδυασμούςαυτών,δηλαδήτουςτα- χέωςδρώντεςβήτα-αγωνιστές,ταεισπνεόμενακορτικοστεροειδήκαιτιςξανθίνες.Κύριοτελικόσημείοτηςμελέτης, ήταν τοετήσιοποσοστόμετρίωνπροςσοβαρώνπαροξύνσεωνΧΑΠ (3.939ασθενείςέλαβανSpioltoRespimatκαι 3.941ασθενείςέλαβαν τιοτρόπιο5μικρογραμμάρια).Στηνπλειονότητα τουςοιασθενείςήτανάνδρες (71,4%)και Καυκάσιοι(79,3%). Μέσηηλικίαήταντα66,4έτη,ομέσοςFEV1μετάαπόβρογχοδιαστολήήταν1,187L(SD0.381) ενώτο29,4%τωνασθενώνείχαν ιστορικόκλινικάσημαντικήςκαρδιαγγειακήςνόσου.Ωςμέτριεςπροςσοβαρέςπα- ροξύνσεις τηςΧΑΠορίστηκεησυνύπαρξησυμβάντων/συμπτωμάτων του κατώτερουαναπνευστικούσυστήματος (αύξησηήέναρξη),σχετιζόμεναμετηνυποκείμενηΧΑΠ,μεδιάρκειατρειςήκαιπερισσότερεςμέρες,πουαπαιτούσε τηνσυνταγογράφησηαντιβιοτικώνκαι/ήσυστηματικώςχορηγούμενωνστεροειδώνκαι/ήνοσηλεία.Ηθεραπευτική αγωγήμε τη χρήση τουSpioltoRespimatείχεωςαποτέλεσμα τημείωσηκατά7% τουετήσιουποσοστούμετρίων προςσοβαρώνπαροξύνσεωντηςΧΑΠσεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια(αναλογίαποσοστού(RR)0,93 ,99%ΔιάστημαΕμπιστοσύνης(CI), 0,85-1,02,p=0,0498).Τοπροκαθορισμένοεπίπεδοστατιστικήςσημαντικότητας τηςμελέτης,p<0,01δενεπετεύχθη. Σχετιζόμενημετηνυγείαποιότηταζωής: Ηχρήσητου SpioltoRespimatκατέδειξε βελτίωσητηςσχετιζόμενηςμετηνυγείαποιότηταςζωής,σύμφωναμετημείωσητηςσυνολικήςτιμήςτουερωτημα- τολογίουSGRQ(St.GeorgeRespiratoryQuestionnaire).Μετάαπό24εβδομάδεςλήψηςτουSpioltoRespimat(Δοκιμές 1και2), υπήρχεμίαστατιστικώςσημαντικήβελτίωσηστημέσησυνολικήτιμήSGRQ,σεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5 μικρογραμμάριακαιτηνολοδατερόλη 5μικρογραμμάρια(Πίνακας3).Οιβελτιώσειςήτανεμφανείςσεόλαταπεδία τουSGRQ.ΟιπερισσότεροιασθενείςπουέλαβανSpioltoRespimatεμφάνισανκλινικάσημαντικήβελτίωσηστησυ- νολικήτιμήSGRQ (MCID,οριζόμενηωςμείωσητουλάχιστον4μονάδωναπότηναρχικήτιμή)σεσύγκρισημετοτιο- τρόπιο5μικρογραμμάρια (57,5%έναντι48,7%,p=0,0001)καιτηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια (57,5%έναντι 44,8%,p<0,0001). Πίνακας3:ΣυνολικήβαθμολογίατουδείκτηSGRQμετάαπό24εβδομάδεςθεραπείας: n=αριθμόςασθενών Σεδύοεπιπρόσθετεςκλινικέςδοκιμέςδιαρκείας12εβδομάδων,ελεγχόμενεςμεεικονικόφάρμακο (Δοκιμές7και 8),ησυνολικήτιμή SGRQστις12εβδομάδεςπεριλαμβανότανεπίσηςωςκύριοτελικόσημείο,ωςμέτροτηςποιότητας ζωήςσχετιζόμενηςμετηνυγεία.Στιςδοκιμέςδιαρκείας12εβδομάδων,τοSpioltoRespimatεπέδειξεβελτίωσησε σύγκρισημετοεικονικόφάρμακοκατάτηνεβδομάδα12στημέσησυνολικήτιμήSGRQ (κύριοτελικόσημείο) κατά -4,9 (95%CI:−6,9 ,−2,9, p<0,0001)και -4,6 (95%CI:−6,5,−2,6,p<0,0001). Σεμίασυγκεντρωτικήυποστηρικτική ανάλυσητωνδοκιμώνδιαρκείας12εβδομάδων,ηαναλογίατωνασθενώνμεκλινικάσημαντικάμείωσηστησυνολική τιμή SGRQ (οριζόμενηωςμείωσητουλάχιστον4μονάδωναπότηναρχικήτιμή)κατάτηνεβδομάδα12ήτανμεγα- λύτερηγια τοSpioltoRespimat (52% [206/393])σεσύγκρισημε το τιοτρόπιο5μικρογραμμάρια (41% [159/384], λόγοςπιθανοτήτων:1,56 (95%CI:1,17 ,2,07),p=0,0022)καιτοεικονικόφάρμακο (32% [118/370],λόγοςπιθα- νοτήτων:2,35 (95%CI:1,75 , 3,16) ,p <0,0001). Εισπνευστική χωρητικότητα,δυσφορίαστηναναπνοήκαιαντοχή στηνάσκηση: Η επίδραση τουSpiolto Respimatστην εισπνευστική χωρητικότητα, τη δυσφορία στην αναπνοή και τηνλόγωσυμπτωμάτωνπεριορισμένηαντοχήστηνάσκησηδιερευνήθηκεσετρειςτυχαιοποιημένες,διπλά-τυφλές δοκιμέςσεασθενείςμεΧΑΠ:(i)δύοπανομοιότυπες,6εβδομάδωνμεδιασταυρούμενηλήψηδοκιμέςπουσυνέκριναν τοSpioltoRespimatμε το τιοτρόπιο5μικρο-γραμμάρια, τηνολοδατερόλη5μικρογραμμάριακαι τοεικονικόφάρ- μακοκατά τηδιάρκειαποδηλασίαςμεσταθερόρυθμό (450έλαβανSpioltoRespimat) [Δοκιμές4και5] (ii)μία12 εβδομάδωνπαράλληλωνομάδωνδοκιμήπουσυνέκρινετοSpioltoRespimatμετοεικονικόφάρμακοκατάτηδιάρ- κειαποδηλασίαςμεσταθερόρυθμό(139έλαβανSpioltoRespimat)καιβαδίσματοςσταθερήςταχύτητας(υπο-ομάδα ασθενών) [Δοκιμή6].ΤοSpioltoRespimatβελτίωσεσημαντικάτηνεισπνευστικήχωρητικότητακατάτηνανάπαυση, δύοώρεςμετάτηδόση,σεσύγκρισημετοτιοτρόπιο5μικρογραμμάρια (0,114L,p <0,0001,Δοκιμή4,0,088L,p= 0,0005,Δοκιμή5), τηνολοδατερόλη5μικρογραμμάρια (0,119L,p <0,0001,Δοκιμή4,0,080L,p=0,0015,Δοκιμή 5)και τοεικονικόφάρμακο (0,244 L,p <0,0001,Δοκιμή4,0,265 L,p <0,0001,Δοκιμή5)μετάαπό6εβδομάδες. Στις δοκιμές 4 και 5, τοSpiolto Respimatβελτίωσε σημαντικά το χρόνο αντοχής κατά τη διάρκεια ποδηλασίας με σταθερόρυθμόσεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακομετάαπό6εβδομάδες (Δοκιμή4:γεωμετρικόςμέσοςόρος χρόνουαντοχής454sγιατοSpioltoRespimatσεσύγκρισημε375δευτερόλεπταγιατοεικονικόφάρμακο(βελτίωση 20,9%,p <0,0001),Δοκιμή5:γεωμετρικόςμέσοςόροςχρόνουαντοχής466δευτερόλεπταγιατοSpioltoRespimat σεσύγκρισημε411δευτερόλεπταγιατοεικονικόφάρμακο (βελτίωση13,4%,p <0,0001).ΣτηΔοκιμή6,τοSpiolto Respimatβελτίωσεσημαντικά τοχρόνοαντοχήςκατά τηδιάρκειαποδηλασίαςμεσταθερόρυθμόσεσύγκρισημε τοεικονικόφάρμακομετάαπό12εβδομάδες (γεωμετρικόςμέσοςόροςχρόνουαντοχής528δευτερόλεπταγια το SpioltoRespimatσεσύγκρισημε464δευτερόλεπταγιατοεικονικόφάρμακο (βελτίωση13,8%,p=0,021).Παιδια- τρικόςπληθυσμός:ΟΕυρωπαϊκόςΟργανισμόςΦαρμάκωνέχειδώσειαπαλλαγήαπότηνυποχρέωσηυποβολήςτων αποτελεσμάτωνμελετώνμετοSpioltoRespimatσεόλεςτιςυποκατηγορίεςτουπαιδιατρικούπληθυσμούστηνχρόνια αποφρακτικήπνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)σύμφωναμε τηναπόφασηγια τιςαπαλλαγέςκατηγοριώνφαρμάκων (βλέπε παράγραφο4.2γιαπληροφορίεςσχετικάμετηνπαιδιατρικήχρήση). 5.2Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: α.ΓενικήΕι- σαγωγή: Όταντοτιοτρόπιοκαιηολοδατερόληχορηγήθηκανσεσυνδυασμόμέσωτηςαναπνευστικήςοδού,οιφαρ- μακοκινητικέςπαράμετροι για το κάθεδραστικόσυστατικόήτανπαρόμοιεςμε εκείνεςπουπαρατηρήθηκανόταν κάθεδραστικήουσίαχορηγήθηκεξεχωριστά.Τοτιοτρόπιοκαιηολοδατερόληπαρουσιάζουνγραμμικήφαρμακοκι- νητικήεντός τουθεραπευτικούεύρους. Σεεπαναλαμβανόμενηάπαξημερησίως χορήγησημεεισπνοή, σταθερο- ποιημένη κατάσταση του τιοτρόπιου επιτυγχάνεται έως την 7η ημέρα. Η σταθεροποιημένη κατάσταση της ολοδατερόληςεπιτυγχάνεταιμετάαπό8ημέρεςμεάπαξημερησίωςεισπνοή,καιησυσσώρευσηείναιέως1,8φορές σεσύγκρισημεμίαμόνοδόση.β)ΓενικάΧαρακτηριστικάτηςΔραστικήςΟυσίαςμετάαπόΧορήγησητουΦαρμακευ- τικούΠροϊόντος. Απορρόφηση:Τιοτρόπιο: Στοιχείααπέκκρισηςδια τωνούρωναπόνέουςυγιείςεθελοντέςυποδη- λώνουν ότι περίπου το 33% της εισπνεόμενης δόσης μέσω της συσκευής εισπνοής RESPIMAT φτάνει στην συστηματικήκυκλοφορία.Ηαπόλυτηβιοδιαθεσιμότητααπόένααπότουστόματοςχορηγούμενοδιάλυμαβρέθηκε ναείναι2-3%.Οιμέγιστεςσυγκεντρώσειςπλάσματος του τιοτρόπιουπαρατηρήθηκαν5-7λεπτάμετά τηνεισπνοή μέσωRESPIMAT. Ολοδατερόλη: Σευγιείςεθελοντέςηαπόλυτηβιοδιαθεσιμότητατηςολοδατερόληςμετάτηνεισπνοή εκτιμήθηκε ναείναιπερίπου30%,ενώηαπόλυτηβιοδιαθεσιμότηταήταν λιγότεροαπό1%όταν χορηγήθηκεως πόσιμοδιάλυμα.Γενικάοιμέγιστεςσυγκεντρώσειςπλάσματοςτηςολοδατερόληςεπιτυγχάνονταιμεταξύ10και20 λεπτώνύστερααπότηνεισπνοήτουφαρμάκουμέσωRESPIMAT. Κατανομή: Τοτιοτρόπιοσυνδέεταιμετιςπρωτεΐνες τουπλάσματοςκατά72%καιεμφανίζειόγκοκατανομής ίσομε32L/kg.Μελέτεςσεεπίμυεςέδειξανότιτοτιοτρόπιο δενδιαπερνά τοναιματοεγκεφαλικόφραγμόσεοποιοδήποτεσημαντικόβαθμό.Ηολοδατερόλησυνδέεταιμε τις πρωτεΐνες τουπλάσματοςκατά60%περίπουκαιεμφανίζειόγκοκατανομής ίσομε1.110 L.Ηολοδατερόληείναι υπόστρωμαγιατουςP-gp,OAT1,OAT3καιOCT1μεταφορείς.Ηολοδατερόληδενείναιυπόστρωμαγιατουςπαρακάτω μεταφορείς:BCRP,MRP,OATP2,OATP8,OATP-B,OCT2καιOCT3. Βιομετασχηματισμός:Τιοτρόπιο: Τομέγεθοςτουμε- ταβολισμούείναιμικρό.Αυτόείναιεμφανέςαπότηναπέκκρισητουφαρμάκουδιατωνούρωνκατά74%ωςαμετά- βλητομετάαπόενδοφλέβιαδόση.Οεστέραςτουτιοτρόπιουδενδιασπάταιενζυμικάπροςτασυστατικάτουαλκοόλη καιοξύ (N-methylscopineκαιdithienylglycolicacid,αντίστοιχα),καιταδύομησυνδεόμενασεμουσκαρινικούςυπο- δοχείς. Invitrοπειράματαμεανθρώπιναηπατικάμικροσώματακαιανθρώπιναηπατικάκύτταραυποδεικνύουνότι κάποιο επιπλέον φάρμακο (<20% της δόσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση) μεταβολίζεται με την εξαρτώμενη απότοκυτόχρωμαP450 (CYP)2D6και3A4οξείδωσηκαιδιαδοχικήσύζευξημεγλουταθειόνηπροςμίαποικιλίαμε- ταβολιτών της Φάσης ΙΙ. Η ολοδατερόλη μεταβολίζεται ουσιαστικά μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης και μέσω Ο- απομε- θυλίωσης στο μέθοξυ τμήμα του μορίου ακολουθούμενη από σύζευξη. Από τους έξι μεταβολίτες που αναγνωρίσθηκαν,μόνοτοασύζευκτοπροϊόντηςαπομεθυλίωσηςσυνδέεταιμετουςβ2-υποδοχείς.Αυτόςομεταβο- λίτηςωστόσοδενείναιανιχνεύσιμοςστοπλάσμαμετάαπόχρόνιαεισπνοή τηςσυνιστώμενηςθεραπευτικήςδόσης ήδόσεωνυψηλότερωνέως4φορές.Τα ισοένζυμαCYP2C9καιCYP2C8τουκυτοχρώματοςP450,μεαμελητέασυν- δρομή του CYP3A4, εμπλέκονται στην Ο-απομεθυλίωση της ολοδατερόλης, ενώ οι ισομορφές της διφωσφορικής ουριδίνηςγλυκοζύλοτρανσφεράσηςUGT2B7,UGT1A1,1A7και1Α9φάνηκεναεμπλέκονταιστησύνθεσητωνγλυ- κουρονιδίων τηςολοδατερόλης. Αποβολή:Τιοτρόπιο: Ηολικήκάθαρσησευγιείςεθελοντέςείναι880mL/min.Το χορηγούμενοενδοφλεβίωςτιοτρόπιοαποβάλλεταικατάκύριολόγοαμετάβλητοσταούρα(74%).Μετάαπόεισπνοή απόασθενείςμεΧΑΠστησταθεροποιημένη κατάσταση,ηδια τωνούρωναποβολή είναι18,6% τηςδόσης,με το υπόλοιπονααποτελείκατάκύριολόγοφάρμακοπουδεναπορροφάταιστοέντεροκαιτοοποίοαποβάλλεταιμέσω τωνκοπράνων.Ηνεφρικήκάθαρσητουτιοτρόπιουυπερβαίνειτορυθμόσπειραματικήςδιήθησης,υποδεικνύοντας ενεργητικήαπέκκρισησταούρα.Οαποτελεσματικός χρόνοςημίσειας ζωής του τιοτρόπιουμετά τηνεισπνοήαπό ασθενείςμεΧΑΠκυμαίνεταιμεταξύ27και45ωρών. Ολοδατερόλη: Ησυνολικήκάθαρσητηςολοδατερόληςσευγιείς εθελοντέςείναι872mL/minκαιηνεφρικήκάθαρσηείναι173mL/min. Έπειτααπόενδοφλέβιαχορήγησηεπιση- μασμένηςμε [14C]ολοδατερόλης,το38%τηςραδιενεργήςδόσηςανακτήθηκεσταούρακαιτο53%στακόπρανα. Ηποσότητατηςαμετάβλητηςολοδατερόληςπουανακτήθηκεσταούραμετάαπόενδοφλέβιαχορήγησηήταν19%. Έπειτααπό τουστόματοςχορήγηση,μόνο το9% τηςραδιενέργειας (0,7%αμετάβλητηολοδατερόλη)ανακτήθηκε σταούρα,ενώτομεγαλύτερομέροςανακτήθηκεστακόπρανα (84%).Περισσότεροαπό90%τηςδόσηςεκκρίθηκε μέσασε6και5ημέρεςέπειτααπότηνενδοφλέβιακαιτηναπότουστόματοςχορήγηση,αντίστοιχα. Έπειτααπόει- σπνοή,ηέκκριση τηςαμετάβλητηςολοδατερόληςσταούραμέσαστοδιάστημαμεταξύ τηςλήψης τηςκάθεδόσης σευγιείςεθελοντέςσεσταθεροποιημένηκατάστασηαναλογούσεστο5-7%τηςδόσης.Οισυγκεντρώσειςστοπλάσμα τηςολοδατερόληςμετάτηνεισπνοήμειώνονταικατάπολυφασικότρόπομετελικόχρόνοημίσειαςζωήςπερίπου45 ωρών.γ.ΧαρακτηριστικάσεΑσθενείς: Τιοτρόπιο: Όπωςαναμένεταιγιαόλατααποβαλλόμενακατάκύριολόγοαπό τουςνεφρούςφάρμακα,ηπροχωρημένηηλικίασχετίστηκεμεμείωση τηςνεφρικήςκάθαρσης του τιοτρόπιουαπό 347mL/minσεασθενείςμεΧΑΠ <65ετώνσε275mL/minσεασθενείςμεΧΑΠ≥65ετών.Αυτόδενοδήγησεσεμία αντίστοιχηαύξησητωντιμώντηςAUC 0-6,ss ήτηςCmax,ss . Ολοδατερόλη: Μιαφαρμακοκινητικήμετα-ανάλυσημε τη χρήση δεδομένων από 2 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συμπεριελάμβαναν 405 ασθενείς με ΧΑΠ και 296 ασθενείςμεάσθμαέδειξεότιδενείναιαπαραίτητηηπροσαρμογήτηςδόσηςμεβάσητηνεπίδρασητηςηλικίας,του γένουςκαι τουσωματικούβάρουςστησυστηματικήέκθεσηστηνολοδατερόλη. Φυλή:Ολοδατερόλη: Ησύγκριση τωνφαρμακοκινητικώνδεδομένωνεντόςκαισεόλητηνέκτασητωνμελετώνμεολοδατερόληαποκάλυψετάσηγια υψηλότερησυστηματικήέκθεσησεΓιαπωνέζουςκαιάλλουςΑσιάτεςαπόότισεΚαυκάσιους.Δενεντοπίστηκανθέ- ματα ασφάλειας σε κλινικές μελέτες με ολοδατερόλη με Καυκάσιους και Ασιάτες διάρκειας έως ενός χρόνου με λήψηολοδατερόληςμέσωRespimatσεδόσειςέωςδιπλάσιεςτηςσυνιστώμενηςθεραπευτικήςδόσης. ΝεφρικήΑνε- πάρκεια:Τιοτρόπιο: ΜετάαπόεφάπαξημερήσιαεισπνεόμενηχορήγησητουτιοτρόπιουσεασθενείςμεΧΑΠσεστα- θεροποιημένηκατάστασημεήπιανεφρικήδυσλειτουργία (CLCR 50-80mL/min)οδήγησεσεελαφρώςυψηλότερη AUC0-6,ss(μεταξύ1,8και30%ψηλότερη)καιπαρόμοιαCmax,ssσεσύγκρισημεασθενείςμεφυσιολογικήνεφρική λειτουργία (CLCR> 80 mL/min). Σεάτομα με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCR <50 ml/min) ενδο- φλέβιαχορήγησητουτιοτρόπιουοδήγησεσεδιπλάσιαυψηλότερησυνολικήέκθεση (82%υψηλότερηAUC0-4hκαι 52%υψηλότερηCmax)σεσύγκρισημεάτομαμεφυσιολογικήνεφρικήλειτουργία,ηοποίαεπιβεβαιώθηκεαπόπα- ρατηρήσειςμετάαπόεισπνοήξηράςκόνεως. Ολοδατερόλη: Δενυπήρχανκλινικάσχετικέςαυξήσειςτηςσυστηματι- κής έκθεσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατικήανεπάρκεια:Τιοτρόπιο: Η ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεταιναέχειοποιαδήποτεσχετικήεπίδρασηστηφαρμακοκινητικήτουτιοτρόπιου.Ηκάθαρσηαπότοτιοτρόπιο γίνεταικυρίωςμέσωνεφρικήςαποβολής (74%σενέουςυγιείςεθελοντές)καιαπλήςμηενζυμικήςεστερικήςδιά- σπασηςπροςφαρμακολογικάαδρανήπροϊόντα. Ολοδατερόλη: Δενυπάρχουνστοιχείαγιαδιαφορέςστηναποβολή της ολοδατερόλης, ούτε η σύνδεση με τις πρωτεΐνες διαφέρει, μεταξύ ατόμων με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλει- τουργίακαι τουυγιούςπληθυσμούελέγχου.Δεδιεξήχθημελέτησεάτομαμεσοβαρήηπατικήδυσλειτουργία. 5.3 Προκλινικάδεδομέναγια τηνασφάλεια: Τιοτρόπιο+Ολοδατερόλη: Επιπτώσειςσεμηκλινικέςμελέτεςμε τονσυν- δυασμό τιοτρόπιο/ολοδατερόληπαρατηρήθηκανμόνοσεεκθέσειςπουθεωρήθηκεότιήταναρκετάπάνωαπό το ανώτατοόριοέκθεσης τουανθρώπου,παρουσιάζονταςμικρήσχέσημε τηνκλινικήχρήση. Τιοτρόπιο: Μελέτες του δυναμικούγονοτοξικότηταςκαικαρκινογένεσηςδεναποκάλυψαν ιδιαίτεροκίνδυνογιατουςανθρώπους.Επιβλαβείς επιδράσεις,όσοναφοράστηνκύηση,στηνανάπτυξη τουεμβρύου/κυήματος,στον τοκετόήστηνανάπτυξημετά τοντοκετόθαμπορούσανμόνονακαταδειχθούνσεεπίπεδαδόσεωντοξικάγιατημητέρα.Τοβρωμιούχοτιοτρόπιο δενυπήρξε τερατογόνοσεεπίμυεςήκουνέλια.Οιαναπνευστικές (ερεθισμός)καιουρογεννητικές (προστατίτιδα) μεταβολέςκαιηαναπαραγωγικήτοξικότηταπαρατηρήθηκανσετοπικέςήσυστηματικέςεκθέσειςμεγαλύτερεςαπό 5φορέςτηςθεραπευτικήςδόσης. Ολοδατερόλη: Μελέτεςτουδυναμικούγονοτοξικότηταςκαικαρκινογένεσηςδεν αποκάλυψαν ιδιαίτεροκίνδυνογια τουςανθρώπους.Αυξημένησυχνότηταμεσοωοθηκικούλειομυώματοςπαρατη- ρήθηκεσεαρουραίουςκαιλειομυώματοςμήτραςκαιλειομυoσαρκώματοςστουςεπίμυες.Αυτόθεωρείταιμιαεπί- δρασητηςκατηγορίαςτωνφαρμάκωνηοποίαπαρατηρείταισετρωκτικάμετάαπόμακροχρόνιαέκθεσησευψηλές δόσειςτωνβ2-αγωνιστών. Έωςτώρα,οιβ2-αγωνιστέςδενέχουνσυσχετισθείμεκαρκίνοσεανθρώπους.Στουςεπί- μυες,δενεμφανίσθηκαντερατογόνεςδράσειςμετάαπόεισπνοήδόσεων1.054μικρoγραμμάρια/kg/ημέρα(>2.600 φορέςαπό τηνανθρώπινηέκθεση (AUC(0-24h))στηδόση των5mcg).ΣεεγκυμονούντεςλευκούςκόνικλουςΝέας Ζηλανδίας (NZW)ηχορηγούμενηεισπνεόμενηδόση2.489μικρογραμμάρια/kg/ημέρα (περίπου7.130φορέςηαν- θρώπινηέκθεσηστα5μικρογραμμάριαβασισμένηστηνAUC(0-24h))ολοδατερόληςεπέδειξεεμβρυϊκήτοξικότητα που χαρακτηριστικά προέρχεται από διέγερση του β-αδρενεργικού υποδοχέα. Αυτά συμπεριελάμβαναν ανομοι- όμορφηοστεοποίηση,κοντάκυρτάοστά,μερικώςανοιχτόοφθαλμό,λυκόστομα,καρδιαγγειακέςανωμαλίες.Δεν εμφανίσθηκανσημαντικέςεπιδράσειςσεεισπνεόμενηδόσητων974μικρογραμμαρίων/kg/ημέρα (περίπου1.353 φορέςηδόση 5μικρογραμμαρίωνβασισμένηστηνAUC(0-24h)). 6.ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ: 6.1Κατάλογος εκδόχων: Χλωριούχοβενζαλκώνιο,Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικόδινάτριοάλας, Ύδωρκεκαθαρμένο,1MΥδροχλωρικό οξύ(για τηρύθμιση τουpH). 6.2Ασυμβατότητες: Δενεφαρμόζεται. 6.3Διάρκεια ζωής: 3 χρόνια.Διάρκεια ζωής φυσιγγίου κατά τη χρήση: 3 μήνες. Διάρκεια ζωής εισπνευστικής συσκευής κατά τη χρήση: 1 έτος. Συνιστώμενη χρήση:6φυσίγγιαανάεισπνευστικήσυσκευή.Σημείωση:Ηλειτουργικότητατηςεπαναχρησιμοποιούμενηςεισπνευ- στικήςσυσκευήςRESPIMATέχεικαταδειχθείσεελέγχουςγια540χρήσεις (οιοποίεςαντιστοιχούνσε9φυσίγγια). 6.4 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςκατάτηνφύλαξητουπροϊόντος: Mηνκαταψύχετε. 6.5Φύσηκαισυστατικάτουπεριέκτη: Είδοςκαιυλικό τουπεριέκτηπουέρχεταισεεπαφήμε τοφαρμακευτικόπροϊόν: Τοδιάλυμα τοποθετείταισεένα φυσίγγιο πολυαιθυλενίου/πο- λυπροπυλενίου με πώμα από πολυπροπυλένιομεενσωματω- μένο δακτύλιο σφράγισης από σιλικόνη. Τοφυσίγγιοεσωκλεί- εται σε έναν κύλινδρο από αλουμίνιο. Κάθε φυσίγγιο πε- ριέχει 4 ml εισπνεόμενο διά- λυμα.Μεγέθησυσκευασιώνκαι παρεχόμενες συσκευές: Μονή συσκευασία: 1 επαναχρησιμο- ποιούμενη εισπνευστική συ- σκευήRespimatκαι1φυσίγγιο, για τη χορήγηση 60 εισπνοών (30 θεραπευτικές δόσεις). Τριπλή συσκευασία: 1 επαναχρησιμοποιούμενη εισπνευστική συσκευήRespimatκαι 3 φυσίγγια,για τηχορήγηση60εισπνοών (30θεραπευτικέςδόσεις) τοκαθένα.Μονήσυσκευασίαεπαναπλήρωσης: 1φυσίγγιογιατηχορήγηση60εισπνοών(30θεραπευτικέςδόσεις).Τριπλήσυσκευασίαεπαναπλήρωσης:3φυσίγγια γιατηχορήγηση60εισπνοών (30θεραπευτικέςδόσεις)τοκαθένα.Μπορείναμηνκυκλοφορούνόλεςοισυσκευα- σίες. 6.6 Ιδιαίτερεςπροφυλάξειςαπόρριψηςκαιάλλοςχειρισμός: Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7.ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Boehringer Ingelheim InternationalGmbH,BingerStrasse173,D-55216 IngelheimamRhein, Γερμανία. 8.ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ)ΑΔΕΙΑΣΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Ελλάδα:73250/15-7-2020.Κύπρος:22379. 9.HΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣΕΓΚΡΙΣΗΣ /ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣΑΔΕΙΑΣ: Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: Ελλάδα: 7-6-2016, Kύπρος: 24-10- 2016.Ημερομηνία τελευταίαςανανέωσης:Ελλάδα:15-7-2020,Κύπρος:25-9-2020. 10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑΑΝΑΘΕΩ- ΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 15-7-2020. 11. ΛΙΑΝΙΚΗ ΤΙΜΗ: Συσκευασία 1 συσκευή Respimat +1 φυσίγγιο: 47,53€, Συσκευασία1φυσίγγιο:47,53€. Χορηγείταιμε ιατρικήσυνταγή. Δοκιμή1 Δοκιμή2 n Μέση τιμή n Μέση τιμή 522 – SpioltoRespimatέναντι: 502 – 526 0,117 L Tιοτρόπιο5μικρογραμμάρια 500 0,103 L 525 0,123 L Ολοδατερόλη5μικρογραμμάρια 507 0,132 L FEV 1 AUC 0-3h απόκριση Δοκιμή1 Δοκιμή2 n Μέση τιμή n Μέση τιμή 521 – SpioltoRespimatέναντι: 497 – 520 0,071 L Tιοτρόπιο5μικρογραμμάρια 498 0,050 L 519 0,082 L Ολοδατερόλη5μικρογραμμάρια 503 0,088 L KατώτερηFEV 1 απόκριση n Μέση τιμή 3ωρών n Μέση τιμή 12ωρών 138 – SpioltoRespimatέναντι: 138 – 137 0,109 Tιοτρόπιο5μικρογραμμάρια 135 0,119 138 0,109 Ολοδατερόλη5μικρογραμμάρια 136 0,126 Μέση τιμή 24ωρών 1 – 0,110 0,115 Kατώτερη τιμή – 0,079 0,092 135 0,325 Εικονικόφάρμακο 132 0,319 0,280 0,207 Bοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Aναφέρατε ΌΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΌΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την “KITPINH KAPTA” n Διαφοράμετο SpioltoRespimat Mέσοςόρος(τιμήp) 979 – 954 -1,23 (p=0,025) 954 -1,69 (p=0,002) Μέσητιμήθεραπείας (μεταβολήαπότην αρχικήτιμή) 36,7(-6,8) 43,5 37,9(-5,6) 38,4(-5,1) Συνολική βαθμολογία SpioltoRespimat Tιοτρόπιο5μικρογραμμάρια Ολοδατερόλη5μικρογραμμάρια Τιμήαναφοράς